两种方案治疗晚期胃癌的临床对照研究

[摘要] 目的 比较伊立替康联合替吉奥（S-1）与单纯S-1两种不同方案治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。 方法 回顾性分析2009年3月~2011年7月于我院治疗的晚期胃癌患者65例，采用伊立替康联合S-1治疗的30例为试验组，采用S-1治疗的35例患者为对照组。 结果 试验组和对照组有效率分别为43.33%和14.29%，差异有统计学意义（P = 0.006）。中位疾病进展时间分别为4.5个月和3.0个月，差异有统计学意义（P = 0.041）。中位总生存期分别为7.5 个月和6.5个月，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。不良反应：试验组出现普遍，均可控制，对照组不良反应轻微，试验组和对照组Ⅲ/Ⅳ腹泻分别为13.33%和2.86%，差异有统计学意义（P = 0）。Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少分别为13.33%和2.86%，差异有统计学意义（P = 0）。 结论 伊立替康联合S-1疗效肯定、应用方便、耐受性较好，一、二线化疗均适合。对不能耐受两药联合化疗的病例，单药S-1仅推荐一线治疗。

[关键词] 胃肿瘤；替吉奥；伊立替康；化学治疗；对照研究

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）01（b）-028-04

Clinic control study of two regimens for advanced gastric cancer

LAI Linning MA Xiaonan DU Min ZHU Yanhua DU Huakun

Department of Oncology, Dalian Center Hospital, Liaoning Province, Dalian 116011, China

[Abstract] Objective To compare the curative effect and the toxicity of the regimen of S-1 combined with irinotecan, and S-1 for advanced gastric cancer. Methods Patients with advanced gastric cancer to treat in our hospital form March 2009 to July 2011 were analyzed retrospectively, and divided into experiment group and control group, patients in experiment group were received the regimen of S-1 combined with irinotecan. Patients in control group were treated with S-1. Results Effective rate were 43.33% and 14.29% in experiment group and control group respectively, there were statistic difference between two groups (P = 0.006). The median TTP in experiment group and control group were 4.5 months and 3.0 months respectively, there was a statistic difference between two groups (P = 0.041). The median OS in experiment group and control group were 7.5 months and 6.5 months respectively, the difference in two groups was not statistically significant (P ＞ 0.05). Adverse effects of experiment group were generally, all could be controlled, Adverse effects of control group were gently. 3/4 diarrhea were 13.33% and 2.86% in experiment group and control group respectively, there was a statistic difference between two groups (P = 0). 3/4 neutropenia were 13.33% and 2.86% in experiment group and control group respectively, there was a statistic difference between two groups (P = 0). Conclusion S-1 combined with irinotecan is convenient, safe and promising for the patients with advanced gastric cancer. The regime is worthy to be recommended as first-line or second-line chemotherapy, for the patients who can not tolerant combination chemotherapy, recommend S-1 alone to first-line.

[Key words] Stomach neoplasms; S-1; Irinotecan ; Chemotherapy; Control study

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是全球死亡率居第二位的恶性肿瘤[1]，氟尿嘧啶是胃癌化疗的基石，临床研究证明，5-氟尿嘧啶联合伊立替康治疗晚期胃癌疗效肯定[2]。维康达是一种新型氟尿嘧啶类口服制剂，在晚期胃癌的治疗中得到认可，用药方便，高效低毒。其与伊立替康的联合应用进一步提高无病生存时间，改善了生存期。回顾分析2009年3月~2011年7月大连市中心医院肿瘤治疗协作组收治的65例晚期胃癌临床研究结果，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入选标准 经病理学检查确诊的复发或有转移的晚期胃癌患者；年龄38~76岁；预计生存期≥12周；体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分；患者既往未接受过化疗或接受辅助化疗时间≥12个月；复治患者既往接受过化疗时间＜12个月。均有可测量的肿瘤客观病灶；入选前7 d之内的实验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞≥2×109/L，总胆红素≤1.5×正常上限（N），血肌酐≤1.5N，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶≤2.5N（肝转移则≤5N），碱性磷酸酶≤5N；患者自愿参加，并且签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 严重未控制的内外科疾病或急性感染；有其他恶性肿瘤病史，合并脑转移。

1.1.3 分组 入选患者随机分为试验组（伊立替康联合S-1）与对照组（S-1）化学治疗。两组患者的基本情况均衡（P >0.05），具有可比性。见表1。

1.1.4 药品 伊立替康由恒瑞制药有限公司提供（100 mg/支）。替吉奥（S-1）（即维康达）由鲁南制药有限公司提供（20 mg/粒，25 mg/粒）。

1.2 治疗方法

试验组：伊立替康150 mg/m2，ivgtt，d1。S-1 80 mg/d，分2次餐后服用，连用14 d，间隔7 d，每21 d为1个周期。对照组：S-1 80 mg/d（S 1.5 mg/m2），分2次，餐后服用，连用14 d，间隔7 d，每21 d为1个周期。至少2个周期评效。用药直到疾病进展或不良反应不能耐受，最多接受8个周期。

1.3 疗效和不良反应评价标准

近期疗效：以实体瘤缓解评估标准（RECIST 1.1）作为近期疗效判定标准[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和病情进展（PD），计算有效率RR（CR+PR）和疾病控制DCR（CR+PR+SD）。总生存时间（OS）和疾病进展时间（TTP）的起点事件为患者开始治疗时间，终点事件分别为死亡以及病情进展。随访截至2011年7月30日。毒性评价标准根据美国国立癌症协会通用毒性标准CTC 2.0的标准进行分级。

1.4 统计学方法

所有数据用SPSS 17.0 统计软件进行统计处理。计数资料行精确概率法、Spearman秩相关检验；生存随访采用Kaplan-Meier 法计算并绘制生存曲线，Log-rank 检验进行比较。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

全组65例患者均可以评价近期疗效，试验组和对照组的客观有效率RR分别为43.33%（12/30）和14.29%（6/35），差异有统计学意义（P = 0.006）。疾病控制率：试验组和对照组分别为86.67%（26/30）与60.00%（21/35）。初治患者两组病例客观有效率分别为60.00%和28.57%，复治病例两组分别为30%和9.52%，初治病例疗效均明显优于复治病例。见表2。

表2 两组晚期胃癌患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 远期疗效

中位随访12个月，试验组失访3例，对照组失访5例。试验组中位TTP为4.5（4.0~5.0）个月，优于对照组[3.0（2.3~3.7）个月]，差异有统计学意义（P = 0.041）。试验组和对照组MST（中位生存期）分别为7.5（6.9~8.1）个月、6.5（5.7~7.3）个月，两组病例OS差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。两组胃癌患者Kaplan-Meier 生存曲线详见图1（A、B）。

图1 两组胃癌患者Kaplan-Meier 生存曲线

2.3 不良反应

试验组30例、对照组35例均可评价不良反应，主要不良反应包括：恶心呕吐、乏力、腹泻、贫血、粒细胞减少等，出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应者，下周期给予减量20%，第2次出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应，下周期给予减量50%，或终止治疗。对照组不良反应轻微。试验组不良反应出现普遍，恶心、呕吐为26.67%，乏力为26.67%，均较轻。Ⅲ/Ⅳ贫血为10.00%，Ⅲ/Ⅳ粒细胞减少为13.33%，Ⅲ/Ⅳ腹泻为13.33%。腹泻与中性粒细胞减少两组比较差异有统计学意义（P = 0）。见表3。

3 讨论

晚期胃癌的预后较差，化疗是唯一有效的抗肿瘤治疗选择[4]。由于近年来新药的应用包括：伊立替康、氟尿嘧啶口服制剂、多西他赛、奥沙利铂等。改善了胃癌的缓解率，但总生存期未得到显著延长，胃癌的全身化疗仍然是肿瘤学界的难题和挑战。迄今没有“金标准”方案[5]。

S-1是第四代氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸，从而干扰DNA的合成。其中的吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU（5-氟尿嘧啶）分解代谢酶DPD（二氢嘧啶脱氢酶）具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP（5氟脲糖苷磷酸盐）以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。并且吉美嘧啶还能通过减少5-氟尿嘧啶代谢产物FBAL（氟-β-氨基丙酸）的产生，来减少心脏毒性和神经毒性[6-7]。奥替拉西钾口服给药后选择性分布于小肠、结直肠，对消化道内的乳清酸磷酸核糖基转移酶有拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性、心脏毒性、神经毒性降低。日本Ⅱ期临床研究S-1单药有效率为44%~49%[8-9]。Ⅲ/Ⅳ不良反应轻微。中位生存时间为250 d，1年生存率为37%，2年生存率为14%。Tsukioka Y报道即使在5-氟尿嘧啶耐药的转移性胃癌中，S-1仍可诱导完全缓解。所以笔者对曾经应用5-氟尿嘧啶为基础方案化疗的病例也做为本研究纳入的病例。

伊立替康是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。对多种肿瘤治疗有效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性粒细胞减少症及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副作用。日本Ⅱ期临床研究报道，伊立替康单药治疗晚期胃癌的有效率为23%[10]。试验研究及临床研究提示，伊立替康与氟尿嘧啶有协同抗肿瘤作用，没有交叉耐药性[11]，治疗进展期胃癌疗效肯定。本研究结果：伊立替康联合S-1治疗晚期胃癌有效率为43.33%，疾病控制率为86.67%，与单药组比较有显著差别。初治病例两组疗效均较好，复治病例中联合化疗组疗效尚可，单药S-1在复治中的疗效较差。整体疗效与国外报道比较，疗效较低，可能因本研究复治病例相对较多有关。试验组中位TTP为 4.5个月，明显优于对照组。然而MST两组间无明显差别。初治病例接受单药S-1治疗的患者依从性较好，接受治疗的时间较长，虽然TTP不高，同样可以达到与联合用药相近的的总生存期。

在不良反应方面，国外报道[12]伊立替康与S-1联合治疗代谢活性产物：5-FU，FBAL，SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱）的血浆药物浓度、肿瘤内药物浓度与单药治疗的药物浓度相似，并且由于两药的毒性层面不同，故联合应用毒性没有叠加。本研究结果提示：对照组结果与文献报道[10]相似，消化道毒性较轻，而欧美研究报道腹泻是主要的剂量限制性毒性，差异的原因可能是西方人与东方人存在CYP2A6基因多态性。试验组不良反应出现更普遍。最常见的血液学毒性是贫血，因为多数病例本身就存在轻度贫血或近乎贫血，在治疗相关的血液学毒性中，粒细胞减少是最常见的类型。非血液学毒性中，乏力是最常见的，但程度较轻，持续时间较长。Ⅲ/Ⅳ腹泻发生率较低。延迟化疗的最主要原因是粒细胞减少。

总之，伊立替康联合S-1治疗晚期胃癌疗效肯定，应用方便，耐受性较好。可做为一线化疗方案。也是化疗治疗失败后的二线选择。对不能耐受两药联合化疗的初治病例，单药S-1也值得推荐。由于样本量较小，还需要进一步扩大临床研究，为临床实践提供更有力的依据。

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（收稿日期：2011-10-08）