压敏胶应用于中药贴剂研究进展

关键词：压敏胶；贴剂；中药；经皮给药系统；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.04.047

中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）04-0107-03

中药经皮贴剂的研究是国内制药工业新药研究的热点之一，近年来多以压敏胶作为药物储库制备贴剂。黏贴性质和药物的经皮传递是压敏胶材料的重要特性，它使给药系统与皮肤紧密贴合，同时又作为药物的储库，调节药物的释放速率、延长作用时间，发挥全身治疗作用，而且，所制备的中药贴剂结构简单，药物的通透流量大，工艺操作简便，成本低廉，易于贴敷，从而使其在经皮给药制剂的研究中具有较高的应用价值[1]。压敏胶的选择是压敏胶贴剂设计时的关键，笔者现就压敏胶贴剂基质的类型、应用现状及研究方向等作一综述，以期促进中药经皮贴剂的发展。

1 压敏胶的类型

贴剂的压敏胶必须能与皮肤表面牢固而柔软地密接，并且易于剥离。贴剂的压敏胶基质除了具备良好黏附性质外，还应具备以下条件：①在所含治疗药物浓度的前提下，对药物有理想的溶解度；②在常用面积大小的条件下，能提供足够的经皮流率；③能提供足够长时间的载药量；④在正常室温下，能保持药物的化学稳定性或贴剂的物理稳定性；⑤在正常季节下，对汗液有一定的吸收性；⑥与所用的贴剂添加剂有配伍相容性；⑦患者顺应性好，无致敏性和刺激性；⑧易于生产[2]。

目前，压敏胶类型有很多，一般要根据药物在压敏胶基质中的溶解度、分散系数和渗透系数来选择各种压敏胶。

1.1 聚异丁烯压敏胶

聚异丁烯（PIB）类压敏胶基质是高分子量的PIB和低分子量的PIB混合而成的压敏胶，低分子量的PIB有增黏、改善柔韧性和润湿性的作用，高分子量的PIB则有较高的剥离强度和内聚强度。因此，其具有性能稳定、耐热耐水、抗老化性好、安全无毒、基质性能稳定、可规模生产的优势，符合美国FDA要求[3]。PIB压敏胶只适用于低水溶解度参数和低极性的药物，但可以通过改性增加其对许多极性表面的黏附性[4]，如加入交联剂和其他的能够赋予结构极性性质的物质。何氏等[5]以PIB压敏胶为主要基质，制备了以雷公藤内酯醇为主要活性成分的雷公藤贴剂。该贴剂能避免首过效应，降低不良反应，延长作用时间。

1.2 聚丙烯酸酯压敏胶

按照剂型不同，丙烯酸酯类压敏胶可分为溶剂型和乳液型。溶剂型压敏胶一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有平均相对分子质量较低、润湿性好、初黏力大、干燥速率快和耐水性好等诸多优点，但高温下持黏力不高[6]。

乳液型压敏胶是各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等而得到的产品，具有成本低，对热、紫外线稳定，无有机溶剂污染[7]，但耐水耐湿性差、干燥速率慢，干燥过程中需要消耗大量能源。此类压敏胶几乎不用加防老剂便具有优异的耐候性和耐热性；无相分离和迁移现象，透明性好，耐油性差；不需添加增黏剂、抗氧化剂等，所以很少引起过敏[8]，特别适用于医用领域。原氏等[9]采用聚丙烯酸树脂MD-607为控释骨架和压敏胶材料、5.0%氮酮作为渗透促进剂制备了胶黏剂骨架型经皮给药系统。杨氏等[10]以各种型号的丙烯酸酯压敏胶为基质制备青藤碱压敏胶分散型贴剂并考察其体外经皮渗透性，结果表明，DURO-TAK8724098型压敏胶制备的青藤碱压敏胶分散型贴剂各方面性能均较好。

1.3 硅酮压敏胶

硅酮压敏胶是硅酮的二级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物，一般情况下，生成物的末端含有羟基，适用于硝酸甘油或硝酸异山梨酯等药物的应用，可以呈现稳定的黏着特性[11]。但在实际应用中发现末端带羟基的硅酮压敏胶能与具有氨基活性基团的药物反应，使黏着性下降，所以，现在应用无活性的甲基封顶，从而成为氨基适应性的硅酮压敏胶。硅酮压敏胶软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并黏贴于皮肤，经30 min后具有足够的黏附力，但价格较昂贵，这种胶较柔软，若用其剥离角质层效果较差。

1.4 热溶压敏胶

热熔压敏胶（HMPSA）是以热塑性聚合物为主的胶黏剂，集热熔胶（HMA）与压敏胶特点于一体，在熔融状态下进行涂布，冷却固化后施加轻度指压即能快速黏接，同时又能够比较容易地被剥离，不污染被黏物表面。HMPSA无有机溶剂，利于环保，提高了安全性，涂布速度快，自动化程度高，成本低。HMPSA在中药经皮吸收制剂中[12]，作为药物的贮库或载体材料，可调节药物的释放速度，被制药企业广泛用做贴剂的基质。高氏等[13]以环氧化苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（ESIS）为基体树脂、环氧大豆油为增塑剂和高度氢化松香为增黏树脂，制备出一种ESIS型HMPSA，该HMPSA的综合性能满足中药贴片的使用要求，并且其最大载药量和水蒸气透过率均高于医用SIS型压敏胶和传统天然橡胶膏。俞氏[14]等以SIS型HMPSA为基质，分别制备隐丹参酮等成分的胶黏分散型贴剂；对各成分进行体外释放度考察，并使用差示扫描量热法（DSC）分析隐丹参酮、黄芩苷与HMPSA的相容性。结果表明，SIS型HMPSA适于制备高亲脂性药物的胶黏分散型贴剂。

2 压敏胶贴剂质量评价

压敏胶贴剂的质量主要是通过贴剂的黏贴性能、释药性、稳定性和皮肤的顺应性来进行评价。

2.1 压敏胶贴剂黏贴性能评价

贴剂的黏贴性能评价是贴剂评价的基础，主要对初黏性、持粘性和剥离强度三大力学性质进行考察。三大力学性质考察均按照2010年版《中华人民共和国药典》（一部）（以下简称《中国药典》）[15]规定的方法进行检测。三大力学性质不是压敏胶的内在特性，而是压敏胶分子间作用力和界面作用的综合体现。因此，更深层次的黏弹性评价通常借助胶体热力学和流变学来考察，如Kim等[16-17]将压敏胶的黏弹性和三大力学性质进行关联。

2.2 压敏胶贴剂释药性能评价

贴剂释放性能是贴剂评价的重点，压敏胶对药物的经皮渗透有影响，这不仅与药物在压敏胶中的热力学活性有关，也与不同压敏胶中功能基的影响有关，因此，药物在压敏胶中的释放性能是选择压敏胶类型的重要依据。贴剂释放度测定按照《中国药典》释放度测定第三法[15]。常氏等[18]以丙烯酸酯压敏胶和HMPSA为基质制备止痛活血（延胡索、川乌、白芍、三七等）压敏胶贴片，考察有效成分体外释放率，结果丙烯酸酯压敏胶（含羧基官能团）对生物碱类成分释放的影响较大，KT-A型HMPSA中有效成分释放速率与分子量呈一定相关性。表明压敏胶的类型和组成明显影响中药有效成分的体外释放行为。

2.3 压敏胶贴剂的稳定性评价

药物与压敏胶基质之间可能会发生相互作用，药物会发生相变，如溶解的药物在特定情况下会结晶，分散在基质中的药物会凝聚，这些变化都会对压敏胶产生影响，因此，制备压敏胶贴剂时药物的稳定性评价也非常重要。邱氏等[19]以聚丙烯酸酯压敏胶为基质设计不同的处方，考察了几种高分子添加剂对川芎嗪在聚丙烯酸酯压敏胶基质中结晶的影响，在川芎嗪压敏胶贴剂中加入PVPK230可有效抑制药物结晶，提高川芎嗪在基质中的载药量。

2.4 压敏胶贴剂对皮肤的刺激性和过敏性评价

压敏胶贴剂的刺激性和过敏性通常通过药理实验进行考察。胡氏等[20]采用Eudragit E100为压敏胶材料制备α-细辛醚黏胶分散型贴剂，并进行家兔皮肤刺激性反应考察，48 h后移除贴剂，受试兔子的局部给药部位均未出现红斑和水肿现象，在随后的1、24、48、72 h，用药部位也无出现红斑及水肿情况，说明本研究中以Eudragit E100为压敏胶材料的贴剂无皮肤刺激性。Raynaud[21]则将贴剂贴在健康受试者的上臂、大腿、腰部等不同部位，评价了HMPSA对人体皮肤的刺激和过敏反应。两者的研究结果均表明HMPSA贴剂对皮肤无刺激性和致敏性。

3 问题与展望

3.1 制备基质的溶剂系统的选择

实验中加入的水、乙醇等过程溶剂虽然在贴片制备中最终要除去，但其对基质的均一性及贴片的成型工艺影响较大。实验过程中，我们发现在贴片制备过程中加入到压敏胶中的组合溶剂量过大，浸膏容易在压敏胶中析出，从而破坏基质均一性，部分水分可能与中药浸膏中的某些成分产生了缔合等作用而成为结合水，使能够形成互溶溶剂系统中的水减少[11]。因此，在实验研究中，溶剂系统能否互溶，以及适宜的溶剂比例都会对贴片的均一性产生重要影响。

3.2 压敏胶基质的选择

根据药物在压敏胶基质中的溶解度、分散系数和渗透系数来选择各种压敏胶，而药物从压敏胶基质中的释放率是由药物在聚合物中的溶解度和分散系数来控制的，因此，应该辅以考察药物在各种基质的体外释放率作为指标来选择压敏胶基质[22]。若药物从基质中的释放率较低，则选用该类基质时加入渗透促进剂是不可避免的。可见，在具体研制治疗药物经皮贴剂时，要综合考虑药物的理化性质及其经皮渗透量、预计疗效等来选择适宜的压敏胶基质及添加合适的附加剂。

3.3 中药贴剂质量标准的确立

2010年版《中国药典》规定贴剂应该进行的检查项目有含膏量、耐热性、赋形性、黏附性、重量差异、微生物限度。现采用的初黏性、持黏性和剥离强度几种黏附力测试不能够完全反映制剂的黏附性能，不是压敏胶内在特性的反应。因此，更深层次的黏弹性评价亟需建立。由于中药多为复方，有效成分较为复杂，首先应选择已研究彻底、药效明确、组分少而精的处方制成贴剂并建立质量标准，为中药复方贴剂的研究奠定坚实的基础。

另外，由于中药浸膏中含有大量的黏液质等成分，同时中药浸膏用药量大，影响了中药浸膏在压敏胶中的溶解，更重要的是对压敏胶黏性产生影响，因此，如何在保证基质适宜黏性的基础上增加压敏胶基质中中药浸膏载药量，以及解决压敏胶干燥过程中药物挥发油等成分的损失等都是亟待解决的问题。

压敏胶的研究开发直接关系到经皮贴剂的发展。我国在压敏胶的基础研究与产品开发方面均十分薄弱，在品种、质量和数量方面远不能适应经皮给药制剂的发展需要。为更好满足经皮给药系统在药物种类、载药量及控释方面的特殊需求，仍应继续进行对压敏胶性能的改进和新种类的开发。相信随着我国对药用压敏胶研究的深入，将会极大地促进适于中药贴剂压敏胶的发展和应用，将在很大程度上促进中药经皮给药制剂的发展。

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（收稿日期：2012-03-31）

（修回日期：2012-04-12，编辑：梅智胜）