激素替代治疗对绝经期妇女相关疾病影响的研究进展

[摘要] 目的 探讨激素替代治疗对绝经期妇女相关疾病影响的研究情况。 方法 查阅相关的文献，分析HRT对围绝经妇女绝经相关症状、泌尿生殖道等作用。 结果 系统的总结了HRT对绝经期妇女相关疾病的影响。 结论 必须须牢固掌握药物的适用范围和禁忌证等，从而减少不合理用药，降低药物对围绝经妇女的损伤。

[关键词] 激素替代治疗； 绝经期妇女；雌激素；肿瘤

[中图分类号] R711 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）08（b）-0194-03

目前，激素替代治疗（HRT）对围绝经妇女绝经相关症状、泌尿生殖道相关的问题、低骨量及骨质疏松症的作用已获认可，作为A级推荐应用。但由于对激素类药物致癌的恐惧心理及HRT对某些疾病应用风险因素存在，极大地影响了中国女性HRT的临床应用。为了正确指导和规范临床治疗，必须牢固掌握药物的适用范围和禁忌证等，从而减少不合理用药，降低对女性的损伤。因此，有必要总结和探讨HRT对绝经期妇女相关疾病影响的几个热点问题。

1 HRT对心血管系统的影响

1.1 利与弊

有研究表明，与同龄男性相比，绝经前女性血管疾病（CVD）的发生率和死亡率较低，而女性这种性别优势随年龄增加和绝经后雌激素水平降低逐渐减弱或者消失[1]。在46岁前绝经的女性绝经后出现心脏病发作、卒中或其他心血管事件的几率是那些没有提前绝经的女性的2倍。雌激素可通过不同机制对心血管疾病具有某些方面的保护作用，可以降低女性CVD危险系数[2]。然而，著名的 HERS研究获得相反的结论：HRT可能使绝经后女性的CVD风险及发生事件升高，而WHI研究[3]实验组冠心病和脑卒中发生率分别为29%和41%，认为HRT不能作为绝经后妇女预防CVD的措施[4]。

1.2 用药时机

雌激素是否保护女性心血管系统主要取决于开始HRT的年龄。在冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD） 的二级预防中，对已有大片动脉硬化病变或患有CHD者， 在开始HRT的第1年中，冠状动脉事件增加，被称为“早期危害”，大约2年后才可能有益，有专家提出HRT可能在主要血管损害发生前有预防CHD的作用[5]。在以年龄和绝经年限重新分组的WHI再分析的研究中发现，绝经10年之内开始接受HRT治疗的妇女，其冠心病发生率低于安慰剂组，而绝经20年以上再开始接受HRT者，则高于安慰剂组[6]。由此，“雌激素应用窗口”的理论逐渐形成[7]，如果错过这个“窗口”后才使用激素补充治疗，即使雌激素仍然能够改善心血管系统状态，但由于动脉粥样硬化的退化已经发生，将不能降低心血管疾病的风险。

1.3 用药剂量

激素的剂量是另外一个重要的因素，研究显示[8]小剂量的雌激素可增加血管内皮细胞释放一氧化氮，有扩张血管作用；而大剂量雌激素则无效，甚至有害。

1.4 结论

雌激素只有在围绝经期及在绝经10年之内开始，进行HRT并长期持续使用，将形成对心血管系统的保护作用；但不推荐仅为预防心血管疾病而进行HRT，因为，单纯的预防心血管疾病不能使用HRT。

2 HRT对静脉血栓栓塞的影响

2.1 风险存在

目前的研究认为：HRT可增加发生血栓栓塞性疾病风险，雌激素对血管内皮和凝血因子的作用， 是其主要原因。英国学者Wu等[9]对201项相关因素研究进行分析，发现激素替代治疗与静脉血栓栓塞的发生危险有显著相关。Miller等[10]将多个激素治疗相关的研究综合分析，指出：应用HRT的患者静脉血栓形成的危险性增加4～6倍，并在开始应用HRT1～2年的风险最高，可高达每年12/1000；但随着用药时间的延长，风险逐渐下降；正在应用HRT及应用HRT达5年以上的妇女发生血栓栓塞性疾病风险仍高于对照普通人群；停止应用HRT后，发生血栓栓塞性疾病的风险会降低。

2.2 合理规避

首先，对有静脉血栓病史，应尽量避免应用HRT。若必须要用时，应选择经皮途径的HRT。Flaumenhaft等[11]通过研究发现：血小板凝聚时间正常的绝经妇女口服或者经皮ERT以后，其血小板凝聚的时间未发生明显的改变；但血小板凝聚时间异常的绝经妇女口服ERT后，凝聚反应出现明显增强，而经皮ERT者则未增强。其次，对已患冠心病、绝经延迟、骨折、恶性肿瘤、长期卧床及接受手术等患者，HRT是导致血栓栓塞发生的高危致病因素。一般情况下，HRT需要与阿司匹林、它汀类药物等联用，才能有效避免血栓疾病的出现。

3 HRT对肿瘤的影响

3.1 对子宫肌瘤的影响

阮祥燕等[12]通过对患有子宫肌瘤的绝经期妇女采用雌孕激素周期序贯方案个体化激素治疗3年后，发现患者不仅绝经症状得到很好地控制，不增加绝经合并子宫肌瘤妇女子宫内膜厚度，不促进肌瘤的发生和生长。朱雪琼等[13]主张绝经妇女子宫肌瘤患者有绝经者症状可使用小剂量激素口服治疗，治疗前取得患者及家属理解和同意，选择个体化HRT方案，严密随访，调整激素剂量，使患者最大程度受益，并将HRT的风险降到最低。

3.2 对子宫内膜癌的影响

临床的研究表明： HRT避免了因单纯使用ERT而造成子宫内膜增生， 从而减少了EMC发病的几率。Pike等[14-15]报道：孕激素保护子宫内膜的疗效和其作用的时间有关。其中，周期性或连续用药，则患EMC的危险性几乎没有增加[14]。有研究显示在5～6年的HRT使用过程中，雌孕激素HRT组的EMC发生率低于安慰剂组。新的指南推荐，对于有子宫的妇女的HRT方案应给予雌、孕激素联合治疗，而对于子宫已切除的妇女的HRT方案，则可以给予单独雌激素补充治疗[16]。

EMC手术后或后续治疗使绝大多数尤其是年轻患者失去卵巢功能，严重影响患者术后生活质量。EMC患者术后的HRT问题日益受到关注。2000年ACOG申明：尚无HRT增加子宫内膜癌治疗后复发的证据[17]。顾超等[18]认为对于低危的Ⅰ期-Ⅱ期的EMC患者，没有其他应用雌激素禁忌证的，可考虑用雌激素制剂来缓解全身症状和阴道局部症状；对有所顾虑的患者，可以采用植物性雌激素来控制全身症状，并使用外用雌激素制剂来缓解阴道局部症状。

3.3 对乳腺癌的影响

HRT与乳腺癌关系复杂，经历了多年的临床研究现今尚无确切的结论。温桂玲等[19]认为绝经妇女HRT疗程

3.4 对卵巢癌的影响

Guidozzi等[20]的研究结果显示：目前尚无证据证明卵巢癌术后应用HRT会降低患者的生存率，130例晚期卵巢癌患者经过细胞减灭术和化疗后，分为雌激素治疗组和安慰剂组，中位随访4年，两组患者的无进展生存率和总生存率差异均无统计学意义。对于手术后有明显绝经综合征者，HRT可有效提高患者术后生存质量，益大于弊，可考虑个体化应用。但对一些激素依赖的肿瘤如卵巢颗粒细胞瘤等仍建议不宜使用HRT。

3.5 对宫颈癌的影响

Lacey等[21]对124例宫颈腺癌、139例宫颈鳞癌患者调查，结果显示，曾用雌激素者患宫颈腺癌及患宫颈鳞癌的风险未明显增高。陈曾燕[22]等研究表明肿瘤的复发与病理类型、临床分期有密切关系，与是否采用HRT无明显关系，HRT对宫颈鳞癌患者是安全有效的；对宫颈腺癌手术后HRT尚缺乏足够研究，认为宫颈腺癌复发与使用HRT无关，是可以使用的。多项研究认为：长期使用HRT并不会增加宫颈癌的患病风险，宫颈癌术后HRT，无缩短无进展生存期和总生存期的危险，同时可能降低放疗后直肠、膀胱、阴道的不良反应，改善绝经相关症状，提高生活质量。对于宫颈腺癌仍应慎重，建议仍参照子宫内膜癌处理，有必要加强对其的研究。

3.6 对结肠癌的影响

随着年龄的增加，女性发生结肠癌的危险性逐年上升，这不仅与饮食结构、生活方式有关，而且与妇女逐渐进入绝经期，激素水平下降有关。越来越多的研究表明，绝经后的HRT能降低女性结直肠癌的危险。但不推荐仅为预防结肠癌而进行HRT。

4 其他影响

4.1 与妇女抑郁症的关系

研究发现：围绝经期抑郁症与该阶段体内激素的水平改变有关。张小明等[23]的研究显示，围绝经期抑郁症的激素水平导致的发病因素为：雌激素、雄激素水平下降、体内激素间比例失衡等。钟蓉等[24]的研究也支持雌激素对产后、围绝经期、绝经后抑郁症有较好的治疗作用，但其作用机制尚有待于进一步的研究。

4.2 与妇女老年性痴呆的关系

流行病学显示绝经后雌激素水平下降，AD 危险性增加。研究证实[25] ：雌激素水平对认知和记忆有显著影响，但其影响机制复杂而且尚未完全明了。HRT只有在围绝经期或绝经早期应用，并保持一定的雌激素水平才会对认知和记忆功能起保护作用，可作为维持和改善认知和记忆功能的用药选择[26]；而在绝经后期神经系统的功能下降达一定水平或已出现痴呆症状，HRT的作用就会减弱或消失。因此，对于HRT治疗时机的选择，建议绝经早期选择低剂量HRT为宜[27]。不推荐HRT作为任何年龄妇女认知功能障碍的单一或首要指征。

综上所述：HRT对激素补充治疗的利弊关系最主要的影响因素是开始激素补充治疗的年龄；病人的基础疾病状态也是一个重要的影响因素，HRT不同的起始治疗时间、不同HRT的制剂、给药途径及治疗的持续时间等可能会产生不同的影响。考虑HRT治疗时，应当进行个体化的风险收益预测。对于有绝经症状及其他适应症的女性，在绝经早期开始HRT是利大于弊的。

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（收稿日期：2013-06-22）