呋喃妥因的合成工艺

摘 要：探讨呋喃妥因合成新工艺。使用盐酸氨基海因和5-硝基呋喃醛二乙酯制得呋喃妥因。本次试验的总收率高达87.8%，且所得到的呋喃妥因经核磁共振、红外光谱、紫外光谱、元素分析等均证实了该结构。此种新型合成工艺简单，同时可产生少量酸水等优点。

关键词：呋喃妥因；合成；新工艺；抗菌药

呋喃妥因的英文名为Nitrofurantion 1，其是美国Norwich Eaton公司研发出的一种常用于泌尿感染治疗的药物。在1953年上市，临床上主要应用与尿道感染、尿道炎、肾盂炎、膀胱炎等治疗，属硝基呋喃类抗菌药物[1]。本文就呋喃妥因合成新工艺进行探讨，详细内容如下文报告。

一、呋喃妥因合成现状

目前该药物主要的生产方式包括：其一为通过对1-氨基海因盐酸盐和糠醛缩合，研制成功糠醛缩氨基乙内酰脲，使用浓硫酸和硝酸混合得到混酸粗品，在-5℃下硝化，不仅有一定的危险性，同时在合成的时候会产生大量酸水。其二为使用1-氨基海因盐酸盐与5-硝基糠醛缩二乙酸酯缩和制成。此种方法在制备5-硝基糠醛二乙酸酯的时候需要对糠醛中的醛基使用醋酐保护，剂量需较大便会产生很多的额氮氧化物气体。目前我国采用此种方法合成呋喃妥因。其三可通过剧异氰酸甲等四部反应得到。其四可由尿素与水合阱缩合后，在碱性的条件下让产物与氯乙酸乙酯等五部反应之后得到最终的产品。其五，使用5-硝基-2-呋喃醛、N-（亚苄幕）1-氨基海因（A）、1-亚环已基氨基海因（B）、N-（正亚庚基）-1-氨基海因（A）合成呋喃妥因[2]。

本文选择使用的合成工艺是在酸性的条件下，使用盐酸1-氨基海因与5-硝基呋喃醛二乙酯缩合，不仅可以避免使用过浓硫酸产生的大量废酸水，且避免了复杂繁琐的后续处理。使用本方案后，仅有少量废酸水产生。且本工艺得到原料途径交简易，药物之间反应条件吻合，后续处理较为简单。合成路线见图1。

图1：呋喃妥因合成路线

二、合成实验

1.实验仪器及材料

本次研究所选择的试剂均为市售商品。测定熔点的仪器为Yanaco MP-S3型熔点仪；元素分析仪器为Foss Heraeus CHN-O-Rapid型元素分析仪，IR测定仪器则选择Impat410型红外光谱仪，uv的测定仪器则选择使用岛津2401-PC型紫外吸收光谱仪器，MS测定仪器为C、VGZAB-HS型质谱仪，HNMR测定仪器则选择Bruker AM-500型核磁共振仪。温度计度数没有进行校正。

2.试验方法

1-[[（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基]氨基]-2，4-咪唑烷二酮粗制：三颈瓶中分别加入回流冷凝管和温度计，之后将氧酸1-氨基海因7.6g（0.050mol）、84mL乙酸、560mL水，之后进行机械搅拌，在冰水领取额后加入450mL的浓硫酸，在30分钟之内滴完，滴完之后搅拌30分钟，之后缓慢的加入13.4g（0.055mol）的5-硝基呋喃醛二乙酯，最后加入95%300mL的乙醇，加热回流。在保温的条件下搅拌30分钟，待反应液浑浊后，停止反应，并用冷水将反应液冷却至5℃-10℃，随着温度的下降，黄色固体越来越多。过滤时用大量水洗涤成重型，pH值范围在6-7之间便可，再使用95%的乙醇进行洗涤。在红外灯下照射70℃-80℃温度下干燥3小时，便会得出黄色结晶性粉末[3]。

1-[[（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基]氨基]-2，4-咪唑烷二酮精制：上诉所得到的黄色结晶性粉末为11.5g，在粉末中加入N，N-二甲基甲酰胺120mL，在室温下使用电磁搅拌器进行搅拌，40分钟后进行过滤，滤液则使用机械搅拌器快速搅拌，滴加蒸馏水120mL，并分析出黄色固体，持续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用大量水进行洗涤，直到pH值趋近于中性，再选择600mL95%乙醇分3次洗涤。滤饼在红外灯下照射70℃-80℃温度下干燥3小时，得到的黄色结晶性粉末为10.9g。熔点在258℃-261℃。元素分析为C8H6N4O5：计算值/%：C40.35.H2.54.N23.53，实际测量值（%）为：C40.24.H2.68.N23.42。IR（KBr）vcm-1：3475-3415.47（VN-H），1747.50，1729.40（VC=0），1489.22，1614.82（VC=C），1521.07（V）.1HNMR（DMSO-D6）ppm：4.36（s，2H，CH2-），11.45（s，1H，-NU-）重水交换此峰消失。UV（EtOH）max：234.1（ε 3.436）。E1-MSm/z；237.1（M-1，100%）[4]。

三、结果

本次试验总收率为87.8%，产物经红外广谱、紫外光谱、元素分析、核磁共振谱和质谱均证明了此结构。

四、讨论

本次研究通过该路径合成呋喃妥因，具有简单方便的优点，而且原料在市场上容易购得，克服了传统路线中存在的危险，降低废酸水大量产生，是合成呋喃妥因的最好方法。

参考文献：

[1] Yunfei Xie，Xinyu Zhu，Yingying Sun et al.Rapid detection method for nitrofuran antibiotic residues by surface-enhanced Raman Spectroscopy.[J].European food research and technology =，2012，235（3）：555-561.

[2] 郭舜民，齐一萍，林绥等.呋喃妥因的合成[J].海峡药学，2008，20（12）：147-149.

[3] 吴修艮，高瑞银，陈进等.呋喃妥因的合成新工艺[J].齐鲁药事，2007，26（1）：43-44.