HPLC法考察盐酸曲马多与地塞米松在0.9%氯化钠注射液中配伍稳定性

[摘 要] 目的：考察盐酸曲马多与地塞米松在0.9%氯化钠注射液中配伍稳定性。方法：采用高效液相色谱法（HPLC）测定配伍液中盐酸曲马多与地塞米松含量，分别于0 h，4 h，8 h，24 h，48 h，72 h时间点观察配伍液是否出现沉淀、浑浊及颜色变化，同时测定配伍液pH值及不溶性微粒。结果：盐酸曲马多与地塞米松配伍液室温条件下72h内外观、pH值及不溶性微粒未见明显变化，盐酸曲马多与地塞米松含量均>98%。结论：在室温条件下，盐酸曲马多与地塞米松在0.9%氯化钠注射液中72 h内能保持稳定。

[关键词] 曲马多；地塞米松；配伍；稳定性；高效液相色谱法

中图分类号：R971 文献标识码： B 文章编号：2095-5200（2015）04-058-03

曲马多（tramadol）是人工合成中枢性镇痛药，主要通过激动阿片类k、δ受体及调节中枢单胺能疼痛抑制通路来达到镇痛作用，临床将其静脉或硬膜外自控镇痛用于术后镇痛，其主要不良反应为恶心呕吐、出汗、嗜睡、头晕等，且随剂量增加发生率增高[1-3]。地塞米松（dexamethasone）是长效糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿作用。近年来，地塞米松在姑息医学治疗中广泛用于治疗疼痛，恶心、呕吐、虚弱、颅内压增高、厌食症、恶病质综合征和脊髓压缩症[4]。研究证实，地塞米松对预防术后恶心呕吐与防治阿片类镇痛药物引起恶心呕吐有良好效果，且临床文献报道将曲马多与地塞米松联合应用术后静脉自控镇痛，可获得良好镇痛效果，并减少ADR发生[5-7]。但将盐酸曲马多与地塞米松联合术后镇痛24～48h，两药在镇痛泵中是否稳定，未见相关文献报道。因此，本文采用HPLC法对盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠在自控镇痛泵中配伍稳定性进行了考察。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

美国戴安Ultimate 3000高效液相色谱仪；上海雷磁pHSJ-4A型酸度计；日本岛津AEU-210电子天平，天津天河医疗ZWF-J6激光注射液微粒分析仪。

1.2 药品与试剂

盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠对照品，均购自中国药品生物制品检定所（批号分别为171242-200503与100016-201015）；盐酸曲马多注射液，规格：100mg/2mL（德国Grunenthal制药中国有限公司，批号：879B01）；注射用地塞米松磷酸钠，规格：5mg/瓶（马鞍山丰原制药有限公司，批号：140210-2）；氯化钠注射液，规格：0.9 g/100mL（湖南科伦制药有限公司，批号：F140123D）；乙腈为色谱纯；磷酸二氢钾（南京化学试剂有限公司，分析纯）；水为已滤纯化水；其他试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 盐酸曲马多与地塞米松静脉镇痛液配制

模拟临床盐酸曲马多与地塞米松静脉自控镇痛给药方案[5-7]，取注射用地塞米松磷酸钠2支（10mg），用适量注射用水稀释溶解，另取盐酸曲马多注射液10支（20mL），用一次性注射器吸取上述溶液于镇痛泵输液袋内，以氯化钠注射液为溶媒稀释至刻度，在室温（25±1℃）下，避光放置，即可。

2.2 盐酸曲马多与地塞米松配伍液稳定性考察

在0h，4h，8h，24h，48h，72h时间点，取盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠镇痛配伍液适量，采用0.9%氯化钠注射液作对照，观察是否有颜色变化、沉淀、浑浊、气体产生，并采用激光注射液微粒分析仪及pH计测定配伍液中微粒数与溶液pH值，同时应用HPLC法测定配伍液中药物含量，以配制零时刻盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠含量为100%，计算其他各时间点相对百分含量。

2.3 含量测定

2.3.1 标准储备溶液制备 分别取盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠对照品适量，精密称定，加流动相（乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢钾水溶液）溶解，并稀释制成2.0 mg/mL盐酸曲马多与0.5 mg/mL地塞米松磷酸钠对照品储备液，置冰箱中冷藏备用。

2.3.2 供试品溶液制备 分别在“2.2项”下各时间点，取配伍液10mL，用0.45?m微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液即为地塞米松含量测定供试品溶液；另精密吸取续滤液1 mL，置25mL棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为盐酸曲马多含量测定供试品溶液。

2.3.3 色谱条件与系统适用性试验 采用SinoChrom ODS-BP（150mm×4.6mm，5μm）色谱柱，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液（22：78）为流动相；流速为1mL/min；柱温为30℃；进样体积为20μL；紫外检测波长盐酸曲马多为271nm；地塞米松磷酸钠为242nm。

2.3.4 标准曲线建立 精密吸取盐酸曲马多（2.0 mg/mL） 与地塞米松磷酸钠（0.5 mg/mL）对照品储备液0.2mL，0.5mL，1.0mL，2.0mL，1.5mL，4.0mL置10mL棕色量瓶中，并加流动相至刻度，摇匀，按上述色谱条件各进样20μL，记录色谱峰面积，以浓度（C）对峰面积（Y）进行线性回归。

2.3.5 精密度试验 取“2.4.4项”下盐酸曲马多（400.0 ?g/mL）与地塞米松磷酸钠（100.0 ?g/mL）对照品溶液各20μL，在上述色谱条件下进样测定，记录峰面积，重复测定6次，计算相对标准偏差（RSD），考察仪器精密度。

2.3.6 供试品溶液稳定性试验 按照“2.3.2项”下溶液制备方法，分别配制含盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠供试品溶液，在室温条件下，分别在0h，1h，2h，3h，4h，8 h时间点进样20μL，记录色谱峰面积，计算药物含量，考察供试品溶液在8 h内稳定性。

2.3.7 回收率试验 分别精密称取盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠对照品适量，以氯化钠注射液为溶媒，配制高、中、低不同浓度盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠配伍溶液，每个浓度平行3份；按照“2.3.2项”下溶液制备方法配制供试品溶液，进样20μL，记录色谱峰面积，采用外标法以峰面积计算药物含量，计算盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠回收率。

3 结果

3.1 系统适应性试验结果

在上述色谱条件下，对照品与供试品溶液色谱图见图1，盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠色谱峰理论塔板数均大于3000，保留时间分别为4.4 min和15.6 min，未见明显杂质峰，分离度大于1.5。

3.2 标准曲线与方法精密度

盐酸曲马多线性回归方程：Y = 1.047C-0.5104，相关系数r=0.9995，线性范围为40.0～800.0 ?g/mL ；地塞米松磷酸钠线性回归方程：Y= 0.8051C+ 0.1426，相关系数r= 0.9991，线性范围为10～200.0?g/mL。精密度试验结果表明，盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠峰面积RSD分别为1.02%与1.41%。

3.3 样品稳定性及加样回收率试验结果

样品稳定性结果表明，配制好样品溶液在8h内保持稳定；加样回收率试验结果见表1，表明该方法回收率良好。

3.4 配伍稳定性试验结果

配伍液在测定期间（72h以内）均澄清，无变色，无沉淀，无浑浊，无气泡产生。配伍液pH值及相对百分含量结果见表2。

4 讨论

术后恶心呕吐是手术麻醉及术后常见并发症，其发生率可高达20%～80%，术后恶心呕吐除了带给患者严重不适，也可能引起如伤口开裂、出血、静脉压增高、水电介质紊乱、酸碱平衡失调、吸入性肺炎、窒息等并发症[8]。患者年龄、性别、麻醉方法与药物、手术部位和手术方法等均会影响术后恶心呕吐发生，其中目前广泛应用PCA是导致PONV一个主要原因之一，同时，术后PCA阿片类药可加重术后恶心呕吐发生。目前，昂丹司琼、氟哌利多、甲氧氯普胺及地塞米松等药物与阿片类镇痛药同时经PCA给药用于术后镇痛及预防术后PONV发生[9]。但是，将不同药物联合使用，由于药物性质不同，会出现水解、氧化还原、沉淀、气体产生等一系列物理化学反应[10-11]。因此，对配伍液在输液中稳定性进行研究是医院药学重要研究内容，也是保障临床配伍用药安全重要途径。

盐酸曲马多注射液与氯诺昔康、氟哌利多、甲氧氯普胺、罗哌卡因等在镇痛泵中稳定性已有文献报道[12-15]。本研究结果显示：配伍液在室温（25±1℃）下，避光放置，72h内盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠百分含量均>98%，不溶性微粒也符合中国药典规定，配伍液外观、pH值未见明显变化，提示在室温条件下，盐酸曲马多与地塞米松磷酸钠在0.9%氯化钠注射液中72h内保持稳定。

参 考 文 献

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