促红细胞生成素在急性肾功能衰竭患者中的临床应用观察

[摘要] 目的：了解促红细胞生成素治疗对于急性肾功能衰竭患者肾衰竭临床指标及预后的影响。方法：急性肾功能衰竭患者共42例，分为两组，治疗组在基础治疗的基础上，给予促红细胞生成素5 000 U，每周2次，对比两组患者少尿期持续时间、肌酐减半时间、血红蛋白、红细胞压积、白蛋白等指标。结果：促红细胞生成素治疗组比对照组患者少尿期有所缩短（P

[关键词] 促红细胞生成素；急性肾功能衰竭；临床应用

[中图分类号] R692.5[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）05（b）-019-03

Observation of the clinical effect of the use of erythropoietin in acute renal failure

XU Yi, HE Yongcheng, LUAN Shaodong, MA Bin, LIU Hongping

(Department of Nephropathy, the Second People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518035, China)

[Abstract] Objective: To evaluate the impact of erythropoietin (EPO) on clinical parameters of patients with acute renal failure (ARF) and the prognosis. Methods: A total of 42 eligible patients with ARF were randomly divided into two groups. Besides routine treatments for ARF, patients in therapeutic group were administrated with 5 000 U EPO, twice a week. Clinical parameters of patients in therapeutic group and control group such as duration of oliguria stage, time for creatinine decreased in half, hemoglobin, hematocrit, and albumin and so on were compared. Results: Duration of oligura stage in therapeutic group was significantly reduced compared with control group (P

[Key words] Erythropoietin; Acute renal failure; Clinical application

促红细胞生成素由肾远曲小管、肾皮质及外髓部分肾小管周围毛细血管的内皮细胞分泌，其作用主要为促进骨髓红系祖细胞增生、分化和成熟，现已作为慢性肾功能衰竭合并肾性贫血患者的常规治疗。近年研究表明，外源性促红细胞生成素可以抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进肾小管上皮细胞的再生及维持肾小球内皮细胞的完整性，所以对于急性肾功能衰竭的患者，尤其以急性肾小管间质病变为主的情况下，使用促红细胞生成素有可能加速肾脏的修复，从而缩短肾功能衰竭的进程。本文使用随机对照方法，对比常规治疗与常规治疗加用促红细胞生成素治疗，了解两者在急性肾功能衰竭患者的临床指标及预后改善方面有无差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2004年5月~2008年5月我院急性肾功能衰竭患者，共入组42例。其中，男25例，女17例，年龄21~68岁，平均37.4岁。原发病：急性肾小管坏死（ATN）25例，急性间质性肾炎（AIN）17例。所有患者中有28例行肾活检检查明确肾脏病变。全部患者均在病程中进行过血液透析治疗，其透析治疗情况：碳酸氢盐透析，每次4.5 h，使用贝朗B/BRAUN透析机，贝朗Diacap lops1.5聚砜膜透析器，透析液流量500 ml/min，血流量200~260 ml/min。

1.2入组条件

①急性肾功能衰竭；②排除多器官功能衰竭、溶血、系统性疾病、恶性肿瘤等其他全身性疾病，排除慢性肾脏病或急进性肾炎患者，排除梗阻性肾病及肾血管病变者；③排除病程中使用糖皮质激素治疗者。

1.3 方法

1.3.1 分组所有患者按原发病随机分为两组，对照组：进行常规治疗，包括保持水、电解质平衡和能量供应，静滴还原型谷胱甘肽，对症治疗，符合透析指征时行血液透析治疗。治疗组：常规治疗加用促红细胞生成素治疗。

1.3.2 治疗方案促红细胞生成素（商品名：赛博尔，深圳赛保尔生物有限公司），用量为5 000 U，用生理盐水稀释至2 ml皮下注射，每周2次。用药期间其他治疗不变，并保证营养摄入及透析充分，观察期为1个月。

1.3.3 观察指标监测两组治疗前后患者的血压、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、白蛋白（Alb），少尿期持续时间、肌酐减半时间、肾功能好转率、肾功能恢复率等指标。肾功能好转的标准：患者治疗后内生肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）＞50 ml/min；肾功能恢复的标准：治疗后内生肌酐清除率＞80 ml/min。

1.4 统计学处理

数据以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 10.0 统计软件进行统计学处理，参数比较使用t检验、?字2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料

两组患者一般资料无显著性差异，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料（例）

2.2 两种治疗对急性肾功能衰竭患者肾脏功能恢复临床指标的影响

治疗后1个月两组对比指标见表2。常规治疗组少尿期持续（12.6±6.5） d，治疗组为（10.8±5.7） d，少尿期有所缩短。治疗组最高肌酐水平减半时间较常规治疗组缩短，差异有统计学意义（P

表2 两组治疗后的肾功能改善情况[n(%)]

与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

2.3 两组治疗前后Hb、HCT与Alb的影响

多数患者均伴有不同程度的贫血，两组患者在病程中最低血红蛋白平均值为96.5 g/L。治疗前后Hb、HCT、Alb变化对比见表3，对照组患者治疗后Hb略有升高，为(101.2±8.6) g/L，但差异无统计学意义；而治疗组治疗后Hb为（121.8±9.4） g/L，较治疗前明显升高（P

2.4 促红细胞生成素副作用的观察

治疗期间两组患者的血压见表3，两组患者治疗前血压平均值均偏高，治疗1个月后收缩压及舒张压均较治疗前下降（P＜0.05），但两组治疗后血压值对比，无显著性差异（P＞0.05）。所有患者未出现血栓栓塞疾病的并发症。

表3 两组治疗前后的检测指标

与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，P＜0.05

3讨论

促红细胞生成素是体内由肾脏产生的一类激素，其主要作用为诱导骨髓原始红细胞分化，促进外周红细胞合成。自1985年科学家应用人工重组方法合成促红细胞生成素以来，至今应用于临床治疗慢性肾功能衰竭肾性贫血已20余年。近年来随着研究的不断深入，促红细胞生成素在急性肾功能衰竭领域的实验及临床研究渐有报道。

实验证明，急性肾功能衰竭时促红细胞生成素的合成2~3 d内即明显下降，并且在氮质潴留期间一直处于低水平状态，不充分的促红细胞生成素是急性肾功能衰竭中持续存在贫血的重要原因[1-2]，而贫血的纠正可能改善急性肾功能衰竭患者的预后。本文中所有42例急性肾功能衰竭患者中有36例伴有不同程度的贫血，占总人数的85.7%，而在促红细胞生成素治疗1个月后Hb及HCT较对照组有明显提高。

肾脏在急性缺血及肾小管坏死的情况下，其结构和功能的恢复决定于肾小管上皮细胞的再生，肾功能逐渐恢复的过程中可能出现肾小管上皮细胞再生延迟或没有再生的情况，导致肾功能无法恢复或延迟恢复。近年来的实验显示，促红细胞生成素有防治心、脑、肾等器官在缺血和炎症状态下组织损伤的作用，对心、脑、肾细胞均存在抗细胞凋亡作用[3-5]。在大鼠缺血-再灌注模型中应用EPO可明显减轻肾脏损伤，亦有报道对于内毒素血症大鼠肾损伤及顺铂导致的肾损伤有明显的改善[6-8]。研究认为，EPO在缺血-再灌注模型肾组织及细胞培养中被证实有增殖及抗细胞凋亡作用，EPO能作用于肾脏超氧化物歧化酶系统起到抗氧化、抗感染作用[6,9]。此类作用能促进肾小管上皮细胞的再生并维持肾小球内皮细胞的完整性。另外，EPO能动员骨髓干细胞及增加血管内皮生长因子VEGF的血浆水平及肾脏中的表达，从而发挥作用。这些作用可能来源于信号传导系统（如Jak、STAT）的激活，并且可能与剂量相关。高剂量外源性EPO的存在和长效EPO类分子，可能通过低亲和力的联系激活非特异性受体[10]。有学者认为，长效的分子或有细胞保护作用但无红细胞生成作用的促红细胞生成素可能有较快且安全的治疗效果[11]。

EPO在急性肾功能衰竭中的研究，临床报道不多见，本文以随机对照的方法观察EPO在单纯性急性肾功能衰竭患者中的应用，其治疗效果与对照组有明显差异，治疗组肾功能的改善较对照组显著，提示临床应用EPO治疗急性肾功能衰竭可能缩短肾功能的恢复时间。本文部分患者行肾穿刺活检术明确诊断，但因为患者的依从性问题，均未行重复肾活检，无治疗前后两组的病理学对照。接受EPO治疗的患者在治疗过程中Hb及HCT有升高，大部分患者治疗前有轻度贫血存在，用药后多数患者Hb升高，但尚在正常范围内，无栓塞性疾病的并发症发生。所有患者此前无高血压病史，两组患者治疗前平均血压均偏高，可能与急性肾功能衰竭少尿期短时间水钠潴留有关，经过1个月治疗后两组血压均有所下降，但两组对比，差异无统计学意义，说明短时间内的EPO应用没有引起血压明显上升。

本实验通过与常规治疗对照研究证明EPO可应用于急性肾功能衰竭患者，有助于缩短少尿期，促进肾功能恢复，改善急性肾衰患者的预后，其在急性肾功能衰竭患者中应用安全，较少引起明显高血压及血液黏滞度上升等并发症。

近10年来EPO在急性肾功能衰竭中应用的研究主要集中在缺血-再灌注的动物实验中较多，近期报道其在实验研究中可改善造影剂、顺铂的肾损害及内毒素血症导致的肾脏损害等[12-14]，但临床对于各种原因导致的急性肾功能衰竭，尤其合并多器官功能衰竭的患者，EPO干预治疗是否能缩短肾衰竭的疗程尚缺乏循证医学资料，有待于进一步经临床对照研究结果证实。

[参考文献]

[1]Lipkin GW, Kendall RG, Russon LJ, et al. Erythropoietin deficiency in acute renal failure [J]. Nephrol Dial Transplant,1990,5(11):920-922.

[2]Morgera S, Heering P, Szentandrasi T, et al. Erythropoietin in patients with acute renal failure and continuous veno-venous haemofiltration [J]. International urology and nephrology,1997,29(2):245-250.

[3]王金泉.促红细胞生成素在急性肾功能衰竭治疗中的应用及机制[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2007,16(2):174-177.

[4]Sharples EJ, Yaqoob MM. Erythropoietin and acute renal failure [J]. Semin Nephrol,2006,26(4):325-331.

[5]Johnson DW, Forman C, Vesey DA. Novel renoprotective actions of erythropoietin: new uses for an old hormone [J]. Nephrology,2006,11(4):306-312.

[6]Mitra A, Bansal S, Wang W, et al. Erythropoietin ameliorates renal dysfunction during endotoxaemia [J]. Nephrol Dial Transplant,2007,22(8):2349-2353.

[7]Salahudeen AK, Haider N, Jenkins J, et al. Anti-apoptotic properties of erythropoiesis stimulating proteins in models of cisplatin-induced acute kidney injury [J]. Am J Physiol Renal Physiol,2008,294(6:):F1354-1365. [8]Sharples EJ, Yaqoob M. Erythropoietin in experimental acute renal failure [J]. Nephron Exp Nephrol,2006,104(3):e83-88.

[9]Sharples EJ, Thiemermann C, Yaqoob MM. Mechanisms of disease: cell death in acute renal failure and emerging evidence for a protective role of erythropoietin [J]. Nat Clin Pract Nephrol,2005,1(2):87-97.

[10]Johnson DW, Pat B, Vesey DA, et al. Delayed administration of darbepoetin or erythropoietin protects against ischemic acute renal injury and failure [J]. Kidney Int,2006,69(10):1806-1813.

[11]Sturiale A, Campo S, Crascì E. Experimental models of acute renal failure and erythropoietin: what evidence of a direct effect？[J]. Ren Fail,2007,29(3):379-386.

[12]Goldfarb M, Rosenberger C, Ahuva S. A role for erythropoietin in the attenuation of radiocontrast-induced acute renal failure in rats [J]. Ren Fail,2006,28(4):345-350.

[13]Spandou E, Tsouchnikas I, Karkavelas G, et al. Erythropoietin attenuates renal injury in experimental acute renal failure ischaemic/reperfusion model [J]. Nephrol Dial Transplant,2006,21(2):330-336.

[14]Park J, Gage BF, Vijayan A. Use of EPO in critically ill patients with acute renal failure requiring renal replacement therapy [J]. Am J Kidney Dis,2005,46(5):791-798.

（收稿日期：2009-03-06）