瘦素与肥胖关系的研究进展

摘要：社会上肥胖患者日益增多，人们通过不断研究发现瘦素在代谢调控中发挥重要作用，尤其对肥胖疾病研究有了突破性的进展，本文从瘦素的生物学特性及瘦素抵抗对瘦素与肥胖的关系作一综述。

关键词：瘦素、肥胖、研究进展

1.瘦素的发现

1950年，ingalls等科学家在研究一只过度肥胖的小鼠时，发现肥胖症状是由一个隐性突变基因引起的，因此将其命名肥胖基因（obese gene，ob gene），这只小鼠得名ob/ob小鼠 。1994年，Rockefeller大学的Zhang等人[1]利用定位克隆技术首次成功克隆出小鼠的肥胖基因和人的同源序列，编码产物叫做“循环饱感因子”，由动物的脂肪组织产生，作用于下丘脑，调节摄食与能量消耗及维持体重恒定，由于该物质能使动物变瘦，故把其命名为瘦素（Leptin）。

2.瘦素的结构

瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生。人类的ob基因位于第7号染色体长臂3区1带3亚带，包括3个外显子和2个内含子，单拷贝，全长20kb。其前体由167个氨基酸残基组成，在进入血液的过程中，该前体中由21个氨基酸残基组成的N末端信号肽被切掉而成为146氨基酸，形成分子内二硫键，相对分子量为16000，具有强亲水性，以单体形式存在于血浆中，形成瘦素。人和小鼠的氨基酸序列有85%的同源性，这是瘦素作用具有种属交叉性的基础。

3.瘦素的生物学功能

瘦素是一种能作用于多个靶器官的蛋白激素，其主要功能是通过与瘦素受体在中枢和外周结合而对体内脂肪组织的存储和能量平衡进行调节。Wang等人[2]证明，机体脂肪含量的调节是一个负反馈过程，当血中瘦素处于正常水平时，瘦素主要通过对下丘脑的作用来抑制摄食，对脂肪代谢无直接作用；但若血中瘦素高于正常水平，瘦素不仅可以通过对下丘脑，还可以直接对脂肪组织作用，一方面减少采食量，另一方面通过增强脂肪代谢来消耗体内脂肪。瘦素也可以通过增加能量消耗导致乙酰辅酶A羧化酶基因表达，直接抑制脂肪生成[3]。

4.瘦素及瘦素抵抗与肥胖的关系

ob/ob小鼠由于脂肪ob基因编码区第105位发生点突变，从而导致精氨酸密码子变为终止密码子，使产物丧失活性，失去对神经肽Y的抑制而造成其合成增多、信号增强，小鼠出现高度肥胖症状。1997年，Montague等发现在人类中也存在ob基因点突变的病例，并出现与ob/ob小鼠相似的表型。

肥胖的产生的一个潜在原因是机体产生了瘦素抵抗（Leptin resistance）现象，即尽管分泌了相当量的瘦素，但机体却不能从大脑获得停止进食的信号，甚至有时机体已获得足够的食物，还不断产生饥饿感。瘦素抵抗涉及两种机制：中枢性瘦素抵抗和外周性瘦素抵抗。目前推测造成瘦素抗性的原因是：①瘦素转运系统功能障碍，如血脑屏障缺陷[4]；②LR或受体的下游缺陷，即效应器缺陷[5]；③瘦素与某些血清成分结合而减弱瘦素的作用，即循环缺陷[6]；④瘦素信号传导通路缺陷[7]；⑤TNF-ɑ对于ob基因的表达具有重要作用，TNF-ɑ可由前脂肪细胞和脂肪细胞产生，其功能缺陷可能会造成循环中的血瘦素浓度过高。另外，瘦素分泌的波峰及脉冲频率的变化也可能导致肥胖[8]，呈节律性分泌的激素则可保持受体的敏感，并提高组织的反应性。而呈持续性分泌的激素往往导致作用减弱或容易引起抵抗，并最终引起肥胖。

5.结论与展望

目前已清楚，ob/ob小鼠的瘦素基因突变可引起肥胖症，但至今仍未研究这种小鼠基因突变的原因。瘦素作为信号分子能调控人和动物的摄食活动，进而调控机体的能量代谢、脂肪存储等，它是如何发挥这些作用的，以及这些作用在不同种类动物的差异性，目前还不够清楚。大量的研究结果显示瘦素在代谢调控中发挥了重要的作用，但由于大多数的肥胖患者均有瘦素抵抗，更多的临床研究将有助于进一步了解瘦素在肥胖等代谢性疾病治疗中的有效性和安全性。相信在不远的将来，瘦素将会在相关疾病的治疗方面得到更多应用。

参考文献：

[1]Zhang， et al. Positional cloning of the mouse obese gene and it’s human homologue [J]. Nature， 1994， 372： 425～426

[2]Wang， et al. Unger comparing the hypothalamic and extrahypothalamic actions of endogenous hyperleptinemia [J]. Proc Natl Acad Sci，1999， 96： 10373～10378

[3]Van Rossum CT， Hoebee B，van Baak MA，Mars M，Saris WH，Seidell JC，et al. Variation in the leptin receptor gene， leptin， and weight gene in young dutch adults. Obes Res， 2003， 11： 377～386

[4]Di Carlo C. Leptin and female reproduction [J]. J Endocrinol Irwest， 2003， 26（1）： 93～95

[5]Karen， et al. The biology of leptin： a review [J]. J Anim Sci， 1998， 76： 1405～1420

[6]Diamond， et al. Demonstration of a leptin binding factor in human serum [J]. Biochem Biophys Res Commun， 1998， 233： 818～822

[7]Carpenter， et al. Enhancing leptin response by preventing SH2-containing phosphatase 2 interaction with ob receptor [J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95： 6061～6066

[8]汪启迪，陈明道. 瘦素分泌的节律性想及其影响因素 [J]. 国外医学·内分泌学分册， 2000， 27（1）： 13～16