Rho GDI 2在肿瘤侵袭、转移及预后中的作用概述

摘要： RhoGDI2是RhoGDIs家族的一个成员，是Rho GTP酶关键的活性调节因子之一。通过不同的作用机制，Rho GDI 2与多种肿瘤的发生、发展和预后有着密切关系。本文通过综合当前相关文献报道对RhoGDI2在多种肿瘤侵袭、转移及预后中的作用进行概述，为RhoGDI2的进一步研究提供思路和方向。

关键词：Rho GDI 2，肿瘤，侵袭，抑制Rho GTP酶解离抑制因子（RhoGDI）是鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子家族的重要成员。RhoGTP酶解离抑制蛋白2 （ RhoGTPase dissociation inhibitor 2， RHOGDI2，也被称为ARHGDIβ）是RhoGDIs超家族的一个成员，已被证实是一种RhoGTP激酶（见图1），是Rho GTP酶关键的活性调节因子之一[1]，在肿瘤恶变过程中参与细胞的迁移、转录、细胞周期的调节等，越来越得到了人们普遍的重视。近年来人们陆续发现RhoGDI2和肿瘤的发生和转移有关， RhoGDI2 在不同的肿瘤组织类型中具有的作为促癌或是抑癌基因、是否促进肿瘤转移的功能各异，与多种肿瘤的预后有着密切关系。RhoGDI2和肿瘤之间关系的研究才刚刚起步，越来越多的人对这个基因发生兴趣，故其有可能是抑制肿瘤转移研究的新热点。本文对RhoGDI2在肿瘤侵袭、转移及预后中的作用进行概述，为RhoGDI2的进一步研究提供思路和方向。

图1 RhoGDI2空间结构示意图[2]

1. Rho GDI 2与胃癌

胃癌在我国各种恶性肿瘤发病率中居首位。胃癌的相关研究发现，RhoGDI2可以促进其生长和恶性进展，并增强其药物耐受性。实验性研究发现在人类胃癌组织及细胞系中，RhoGDI2表达与肿瘤发展和转移能力呈正相关[3]。Cho等发现RhoGDI2？的高表达促进肿瘤生长、血管生成和转移能力显著升高，而RhoGDI2耗竭出现相反的结果[4]。也有学者发现胃癌中RhoGDI2mRNA的表达降低与静脉系统浸润和淋巴结转移有关[5]。Koh等分析？RhoGDI2在胃癌生长和转移中的作用时发现胃癌术前与术后的平均RhoGDI2水平具有显著统计学差异性，认为RhoGDI2可能在由HGF诱导的VEGF上调过程中扮演了重要的作用，促进了HGF介导的肿瘤侵入和转移[6]。也有人用RNA干扰介导的Snail表达敲除抑制了RhoGDI2-诱导的EMT 及侵袭，证明胃癌中RhoGDI2通过EMT诱导在肿瘤进展中具有重要作用[7]，因此，相关研究结果提示我们RhoGDI2？参与了胃癌的生长和转移，可能是人胃癌发展的有效标记物，以RhoGDI2为治疗靶点的可能是抑制胃癌侵袭和转移的有效治疗方法。

目前胃癌的治疗方面，药物耐受是胃癌病人在药物治疗过程中的一个严重问题，常用胃癌治疗药物如五氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂等均出现这个问题。Zheng等[8]研究七种胃癌细胞，发现RhoGDI2表达都与5-FU 耐药呈正相关，而游离肿瘤细胞对5-FU的敏感性降低也与RhoGDI2高表达相关。Cho等[9]发现RhoGDI2可以上调Bcl-2的表达，Bcl-2高表达阻滞顺铂诱导的细胞凋亡，从而使得顺铂的治疗效果降低。而进一步的实验研究[10]发现，耗尽PLCγ表达或抑制其活性不仅显著升高顺铂诱导的凋亡，而且抑制RhoGDI2高表达的SNU-484细胞的侵袭能力，说明在胃癌细胞中RhoGDI2介导的顺铂耐受及细胞侵袭与PLCγ也有密切关系。相关药物耐受研究提示我们RhoGDI2可能是提高胃癌化疗疗效的潜在靶点。

2. RhoGDI2与乳腺癌

乳腺癌的病因尚未完全清楚，在人乳腺癌中RhoGDI2的临床研究中，伴随乳腺上皮细胞增殖程度，观察到“先增加后减少”的RhoGDI2双相表达模式，而该结果同样见于实验性细胞研究。因此，目前关于RhoGDI2在乳腺癌中的作用仍具有争议性。Rivera等[11]发现与正常乳腺组织相比，在乳腺癌的早期阶段RhoGDI2的含量较高，而在恶性肿瘤和转移病灶显著之后， RhoGDI2表达比临近正常组织低，但在转移灶中没有进一步的降低。 Hu等[12]通过单变量和多变量分析表明大多数恶化上皮细胞RhoGDI2表达减少与乳腺癌淋巴结转移显著相关。Moon等[13]发现检测到RhoGDI2表达的肿瘤病人的无病生存期、无远处转移生存率显著较短。上述研究结果表明RhoGDI2可能是乳腺癌发展和转移的双相调节物，并可作为乳腺癌不良愈后标记和潜在治疗靶点的潜在作用。

3. RhoGDI2与卵巢癌

Stevens等[14]实验研究发现RhoGDI2可以拮抗HeyA8卵巢癌细胞的侵袭和转移表型。Zhen等[15]采用免疫组化染色法证明RhoGDI2仅在卵巢癌恶性上皮细胞上表达。这些结果提示我们可以将RhoGDI2作为卵巢癌以及肿瘤早期潜在生物标记物的检测。Goto等人[16]进行紫杉醇耐药研究时发现，RhoGDI2在紫杉醇耐药的卵巢癌肿瘤细胞和组织中高表达，这提示我们可以将RhoGDI2作为紫杉醇化疗耐药的预测指标之一，也可能是提高紫杉醇化疗疗效的潜在靶点。

4. RhoGDI2与膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系统肿瘤发病率的第一位[17]，RhoGDI2在肿瘤中的作用最早就是在膀胱癌研究中发现的。Gildea等[18]在2002年底第一次发现并用实验证明了RhoGDI2在人类膀胱癌细胞中起抑制肿瘤转移的作用，从而引起了人们对RhoGDI2的肿瘤相关作用的极大关注，目前RhoGDI2被认为是膀胱癌的一个转移抑制基因。

Gildea领导的研究组对无体内转移能力的人膀胱癌细胞株 T24及由其衍生的体内高转移能力的T24T细胞展开实验，证实RhoGDI2是一种肿瘤转移抑制基因，能抑制肿瘤转移，但对原发肿瘤生长无影响[18]；Theodorescu等[19]通过对临床膀胱癌病理免疫组化实验也证明了RhoGDI2 蛋白表达水平降低与患者发生肿瘤转移和预后较差正相关。Moissoglu等[20]推测RhoGDI2可能是通过RhoGTP激酶活性的变化来加强Rac1和GEF的负调节机制实现肿瘤抑制的。Said等[21]发现RhoGDI2降低了膀胱癌微环境中的炎性反应从而抑制癌症膀胱癌转移。近年来随着蛋白质组学技术的兴起与发展，使用蛋白质组学的方式在尿液寻找疾病标志物的研究逐渐受到重视[22]。因此，探索尿液中RhoGDI2蛋白监测对膀胱癌检测和预后方法，可能为膀胱癌的防疗提供新的方向和思路。

5. 小结

近年来的研究表明，RhoGDI2在各种癌组织及相应的肿瘤细胞株中均有异常表达，但其表达水平却有很大差异，且RhoGDI2在肿瘤侵袭转移过程中的具体作用仍有争议，除了目前已经研究清楚的功能和相关机制外， RhoGDI2还有很多未知的功能和作用机制需要进一步的研究。作为一个潜在的肿瘤治疗靶点，通过阻断抑制剂对RhoGDI2介导的肿瘤细胞侵袭和转移进行阻断，可能是一个强有力的癌症治疗方法。为研发特异性针对RhoGDI2作用途径的抗肿瘤药物或靶向治疗，以提高肿瘤治疗效果，仍需对RhoGDI2进行深入的研究，阐明RhoGDI2在不同肿瘤中的具体作用机制。相信通过RhoGDI2的研究，可以为临床肿瘤病人的预防和治疗提供新的策略。

参考文献：

[1] Han G，Lu SL，Li AG， et al. Distinct Mechanisms of Tgf-beta（1）-mediated Epithelial-to-mesenchymal Transition and Metastasis During Skin Carcinogenesis[J]. Journal of Clinical Investigation， 2005， 115（7）： 1714-1723.

[2] Dovas A，Couchman JR. Rhogdi： Multiple Functions in the Regulation of Rho Family Gtpase Activities[J]. Biochemical Journal， 2005， 390： 1-9.

[3] Cho HJ，Baek YE，Kim I， et al. Proteomics-based Strategy to Delineate the Molecular Mechanisms of Rhogdi2-induced Metastasis and Drug Resistance in Gastric Cancer[J]. Journal of Proteome Research， 2012， 11（4）： 2355-2364.

[4] Cho HJ，Baek KE，Park S， et al. Rhogdi2 Expression Is Associated with Tumor Growth and Malignant Progression of Gastric Cancer[J]. Clinical Cancer Research， 2009， 15（8）： 2612-2619.

[5] Shida A，Fujioka S，Takahashi N， et al. Reduced Expression of Rho Gdp Dissociation Inhibitor 2 Mrna Is Associated with Lymph Node Metastasis in Gastric Carcinoma[J]. Oncology Letters， 2013， 6（2）： 463-467.

[6] Koh SA，Kim MK，Lee KH， et al. Rhogdi2 Is Associated with Hgf-mediated Tumor Invasion Through Vegf in Stomach Cancer[J]. Clinical & Experimental Metastasis， 2014， 31（7）： 805-815.

[7] Cho HJ，Park S，Kim I， et al. Rhogdi2 Promotes Epithelial-mesenchymal Transition Via Induction of Snail in Gastric Cancer Cells[J]. Oncotarget， 2014， 5（6）： 1554-1564.

[8] Z Zheng，Xy He，Jf Li，等. RhoGDI2 confers resistance to 5-fluorouracil in human gastriccancer cells[J]. Oncol Lett.， 2013， 5（1）： 255-260.

[9] Cho HJ，Baek KE，Park S， et al. Rhogdi2 Confers Gastric Cancer Cells Resistance Against Cisplatin-induced Apoptosis By Upregulation of Bcl-2 Expression[J]. Cancer Letters， 2011， 311（1）： 48-56.

[10] Cho HJ，Baek KE，Nam I， et al. Plc Gamma Is Required for Rhogdi2-mediated Cisplatin Resistance in Gastric Cancer[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2011， 414（3）： 575-580.

[11] Rosado LAR，Rodriguez-canales J，Zhang B. Association of D4-gdi Expression with Breast Cancer Progression[J]. Cancer Biomarkers， 2011， 10（3）： 163-173.

[12] Hu LD，Zou HF，Zhan SX， et al. Biphasic Expression of Rhogdi2 in the Progression of Breast Cancer and Its Negative Relation with Lymph Node Metastasis[J]. Oncology Reports， 2007， 17（6）： 1383-1389.

[13] Moon H，Jeong S，Ju Y， et al. Up-regulation of Rhogdi2 in Human Breast Cancer and Its Prognostic Implications[J]. Cancer Research and Treatment， 2010， 42（3）： 151-156.

[14] Ev Stevens，N Banet，C Onesto，等. RhoGDI2 antagonizes ovarian carcinoma growth， invasion and metastasis[J]. Small GTPases， 2011， 2（4）： 202-210.

[15] Zhen H，Yang S，Wu H， et al. Lygdi Is a Promising Biomarker for Ovarian Cancer[J]. International Journal of Gynecological Cancer， 2010， 20（3）： 316-322.

[16] Goto T，Takano M，Sakamoto M， et al. Gene Expression Profiles with Cdna Microarray Reveal Rhogdi as a Predictive Marker for Paclitaxel Resistance in Ovarian Cancers[J]. Oncology Reports， 2006， 15（5）： 1265-1271.

[17] Madeb R，Messing EM. Gender， Racial and Age Differences in Bladder Cancer Incidence and Mortality[J]. Urologic Oncology-seminars and Original Investigations， 2004， 22（2）： 86-92.

[18] Gildea JJ，Seraj MJ，Oxford G， et al. Rhogd12 Is an Invasion and Metastasis Suppressor Gene in Human Cancer[J]. Cancer Research， 2002， 62（22）： 6418-6423.

[19] Theodorescu D，Sapinoso LM，Conaway MR， et al. Reduced Expression of Metastasis Suppressor Rhogd12 Is Associated with Decreased Survival for Patients with Bladder Cancer[J]. Clinical Cancer Research， 2004， 10（11）： 3800-3806.

[20] Moissoglu K，Mcroberts KS，Meier JA， et al. Rho Gdp Dissociation Inhibitor 2 Suppresses Metastasis Via Unconventional Regulation of Rhogtpases[J]. Cancer Research， 2009， 69（7）： 2838-2844.

[21] Said N，Theodorescu D. Rhogdi2 Suppresses Bladder Cancer Metastasis Via Reduction of Inflammation in the Tumor Microenvironment[J].Oncoimmunology， 2012，1（7）： 1175-1177.

[22] 李梦林. 尿液是疾病标志物的理想来源[D]. 北京： 北京协和医学院， 2014.