痤疮的外用药物治疗进展

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，以粉刺、丘疹、脓疱、结节等皮损为主，多数人发生在面部、胸部、上背部等皮脂分泌旺盛处，炎症性痤疮可能引起炎症后色素沉着，甚至导致毁容性的永久性瘢痕，不仅影响外貌也可能产生心理疾病及亚健康状态，使患者自信心、自尊丧失。如经妥善治疗，可明显减少焦虑、情绪低落症状并改善患者生活质量，由此可见痤疮治疗的重要性。痤疮在青春期是普遍存在的疾病[1]，其发生率在美国16～17岁的男孩中约为95%～100%，在16～17岁的女孩中约为83%～85%；在中国则高发于19岁男女，约为47%[2]。大多数的患者可在23～25岁摆脱痤疮的困扰，但也有1%的男性和5%的女性一直到40岁还受痤疮影响[3]。目前已知悉多种治疗方法，可减少痤疮造成的美观和心理问题，现综述如下。

1 痤疮的外用药物

1.1 维A酸类

维A酸类外用药治疗痤疮常见的为第一代和第三代药物。第一代药物有维A酸（Tretinoin）、全反式维A酸和异维A酸（isotretinoin），第三代药物有他扎罗汀（Tazarotene）、阿达帕林（Adapalene）等。维A酸主要为抗粉刺和微粉刺作用，而第三代维A酸类是对自然免疫形成抗炎活性。维A酸其抗炎效果透过抑制TLR2/1过程中调节MMP和TIMP的表达，使基质降解表型变为基质保留表型[4-5]。阿达帕林透过对角质形成细胞CD1d表达增加并减少ILL-10表达来调节表皮免疫系统。这些调节增加树突细胞和T淋巴细胞的交互作用，加强痤疮丙酸杆菌的抗菌活性。当角质形成细胞TLR-2表达减少则有助于阿达帕林的抗炎活性[6]。初步使用维A酸治疗2～3周可观察到粉刺突然变多，使用3～4个月可有较好的病情改善。已知第三代药物对维A酸受体（RARs）有高度选择性，治疗浓度低，不良反应少，适用于寻常性痤疮，可作为维A酸类外用药物治疗痤疮的一线药物。维A酸类药物用于敏感性肌肤患者上可能会使皮肤产生红斑、脱屑、烧灼感、瘙痒等，此类药物有光敏性，一般建议夜间使用，若白天使用需注意防晒。

1.2 过氧苯甲酰

过氧苯甲酰（BPO）是一种氧化剂，能有效抑制毛囊皮脂腺内的微生物并杀灭痤疮丙酸杆菌，具有温和抗炎、溶解粉刺效果，达到改善炎性和非炎性皮损的作用。比口服四环素更有效减少油脂中游离脂肪酸的浓度，不会致痤疮丙酸杆菌耐药性。目前市面上有2.5%、5%、10%等浓度，治疗轻、中度痤疮可BPO单独使用或与抗生素类、维A酸类外用药联合应用，可增加协同效应和良好的耐受程度[7-9]。有报道[10]经过3个月的治疗，BPO和克林霉素治疗炎性皮损减少的效果差不多，非炎性皮损BPO可减少30%而克林霉素减少9%。严重痤疮患者口服抗生素治疗时配合过氧化苯甲酰外用，有助于抑制痤疮丙酸杆菌耐药菌株出现。副作用是导致皮肤干燥、脱屑、红斑、瘙痒、刺激等。另外，过氧苯甲酰对衣物和毛发有漂白作用，建议于夜晚使用，白天使用时不妨穿着白色衣物。

1.3 抗生素类

抗生素类外用药最常应用于局部治疗痤疮，以克林霉素、红霉素、氯霉素等多见，容易产生耐药性。可单独使用或与其他药物联合应用，过氧化苯甲酰和克林霉素或红霉素联合，能有效抑制痤疮丙酸杆菌并降低抗生素耐药性[10]。近几年发现夫西地酸乳膏外用治疗痤疮也有较好的效果。夫西地酸为一种类甾体抗生素，透过抑制核糖体的易位干扰延长因子G，阻止细菌蛋白的合成，此种独特的作用机制避免与其他抗菌药物产生交叉耐药[11]，能直接杀灭细菌，亦能消除细菌所致的炎症反应（组织水肿、变性、坏死等）。夫西地酸属窄谱抗生素，主要针对革兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、表皮葡萄球菌较敏感[12]。因此，夫西地酸可作为痤疮局部治疗用药，对治疗痤疮的各种皮损有较好疗效。

1.4 壬二酸

壬二酸是一种在全谷类发现的天然饱和九碳二羧酸，是一种极其弱的酸类，能促进表皮角化正常化，具抗需氧菌和厌氧菌的抗菌物质，并且能发挥抗发炎作用。其抗菌作用可能是因为抑制细菌细胞的蛋白质合成，特别是对于痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌。很多研究证实它治疗粉刺和炎性皮损的效果和其他局部药物一样[12，14]。目前市面上为20%的壬二酸乳膏和凝胶，尚无其耐药性报道[15]。研究显示为期4个月的独立、随机、盲法对比试验，15%壬二酸凝胶与5%过氧化苯甲酰（BPO）、1%克林霉素比较，15%壬二酸凝胶和BPO 和克林霉素一样有效，对表面炎性皮损的减少为70%和71%。壬二酸适合用于轻到中度痤疮治疗，属于二线治疗药物，对皮肤刺激较小，不产生光敏性且能帮助减轻炎症后色素沉着，夏季也能使用[16]。建议1天使用2次，约4周后可见效，并且持续使用半年来维持效果。

1.5 氨苯砜

氨苯砜是一种同时具有抗炎和抗菌特性的砜类化合物，作用于细菌二氢叶酸合成酶，干扰叶酸合成，在异维A酸出现之前已被认为是炎症性结节囊肿型痤疮的有效治疗方法。然而口服氨苯砜可能会致全身系统性毒性，所以此治疗方法从未广泛应用[17]。氨苯砜难溶于水，一直到最近才研发出具有治疗效果和系统吸收最少的制剂，副作用为干燥（20%）和红斑（16.3%），目前氨苯砜5%凝胶已成为寻常性痤疮的长效外用药物[17-18]。

2 草药疗法

草药疗法在欧洲常被认为是比常规疗法更安全的替代疗法，使用草药抗痤疮的机制包含四个因素：抗菌、抗炎、抗氧化和抗雄激素活性。很多植物萃取物（如：洋甘菊、金盏花、麦麸）具有抗炎、抗菌效果，因其良好的疗效和耐受性，或许有潜力取代标准的化学治疗轻至中度痤疮患者。目前传统草药治疗和美容护理结合的概念被大众接受。以下介绍一些较常应用于痤疮治疗的草药。

2.1 绿茶

研究显示绿茶能有效清除自由基，可以抗氧化、抗微生物活性、抗发炎，具有光保护作用[19]。绿茶中有一种类黄醇化合物食子儿茶素-3-没食子酸（EGCG）作用在痤疮患者的人皮脂腺细胞。Yoon等[20]发现在人皮脂腺细胞中EGCG透过调节AMPK-SREBP-1信号通路减少油脂，也透过抑制NF-kB and AP-1通路减少炎症反应，还经由细胞凋亡引诱皮脂腺细胞的细胞毒性和减少痤疮丙酸杆菌的生存力，因此，几乎能针对所有的痤疮发病机制。在一个为期8周的随机split-face模式临床试验中，EGCG明显地改善痤疮并且有良好的耐受。因此提供了一种使用绿茶萃取物治疗痤疮的理论基础。

2.2 茶树油

茶树油（tea tree oil）是从澳洲特有植物互叶白千层叶萃取出来的挥发油，澳洲土著用来治疗擦伤和皮肤感染的传统草药疗法，也对痤疮的治疗有益。茶树油包含大约一百种化合物，主要为植物萜烯和其相应的醇类。经气相色谱质谱分析仪（GC/MS）可知其含有4-松油醇、y-松油烯、a-松油烯、1，8-桉叶素等，主要抑菌成分为4-松油醇。茶树油除广为人知的抗菌效果外，还透过减少皮肤发炎时组胺的释放而起抗炎效果[21]。一项研究[22]说明124名受试者使用含5%茶树油凝胶和5%过氧苯甲酰，虽使用茶树油起效不如过氧苯甲酰快，但痤疮皮损在3个月的治疗后其减少有统计学意义，在干燥、刺激、瘙痒、灼烧感等副作用的评估，茶树油组为44%而过氧化苯甲酰组为79%，表明茶树油有较低的不良反应发生率。Enshaieh等[23]报道60名受试者参加为期45d的随机、双盲、安慰剂对照研究，证实使用5%茶树油凝胶可治疗轻度痤疮，治疗痤疮总皮损有效率为安慰剂组的3.55倍。由于茶树油有潜在光敏性和萜烯，可能有少数案例使用后出现接触性皮炎[24]，但可根据个人耐受程度调整剂量降低副作用的发生率，所以作为局部治疗的安全性较高，也成为市面上最常见、最热门的非处方药（OTC）产品成分。尚可见茶树油和另一种药剂结合的OTC局部用药，如：过氧苯甲酰、水杨酸、乙醇酸、壬二酸。

2.3 其他

芦荟由于其保湿性高和适用性广泛称为“万用治疗药”，不仅滋润皮肤形成天然的保湿因子，还能缓解痤疮引起的皮肤瘙痒，芦荟大黄素能抗葡萄球菌，对常见的厌氧菌有强力抑制作用。德国洋甘菊、鼠尾草、大马士革玫瑰、杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制痤疮丙酸杆菌的生长，此外，杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制前炎性细胞活素释放，如：TNF-α， IL-8 和IL-1β。没药、胡桃叶萃取物对抗痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的效果比茶树油更好。有一些草药基于抗炎、抗氧化、修复皮肤屏障、淡化色素沉着而应用于痤疮治疗。目前中医常利用姜黄、银杏、人参等，其他植物制剂如薰衣草、鼠尾草、金缕梅、迷迭香、橙花、葡萄籽、山金车花、洋甘菊、红石榴、大豆、咖啡豆、阿萨伊莓果、欧亚甘草、白藜芦醇也被列入痤疮治疗新成分的考虑[25-26]。

3 小结

痤疮是一种容易复发的疾病，困扰着大多数的青少年和一部分成年人，不止对外貌有影响还会引起心理健康问题，其治疗是皮肤科医生最常面临的一项挑战，早期治疗并全程抗炎是治疗的关键。任何局部抗痤疮治疗应根据主要的皮损类型和疾病严重程度选择，也可能因局部治疗药物的副作用而需改变另一种局部用药、配合口服或联合其他辅助治疗。目前，植物性萃取物抗痤疮研究逐渐成为热点，如将常规痤疮外用药联合植物性萃取物应能提高治疗的效用和减少单一药物的毒性。临床医生应根据患者的皮损、皮肤情况、经济能力等各方面考率，制定合适的个体化痤疮治疗方案。

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[收稿日期]2015-04-13 [修回日期]2015-05-19