中草药治疗类风湿关节炎的分子生物学机制及研究进展

[摘要] 类风湿关节炎（RA）在中医中属于“痹症”的范畴，多由“风、寒、湿”三邪阻滞经络，合而为病。许多疏风散寒、活血通络的中草药对于治疗RA有悠久的历史。随着现代医学的发展，传统中药及复方制剂治疗RA的疗效和机制越来越多地被揭示。针对该类研究进展的汇总，对于应用传统中医药治疗RA具有重要的指导意义，本文就目前主要传统中草药治疗RA的分子细胞学机制进行综述，希望能对临床应用传统中药治疗RA的策略提供借鉴。

[关键词] 类风湿关节炎；中草药；雷公藤；芍药；分子生物学机制

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）09（b）-0015-04

根据临床及文献检索，目前最常见的抗类风湿中草药有雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook F.）、芍药（Paeonia lactiflora pallas）等。前期临床研究表明雷公藤提取物能够抑制巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维样滑膜细胞分泌促炎细胞因子、促炎介质、黏附分子等；同时其还可以诱导淋巴细胞及成纤维样滑膜细胞发生凋亡并抑制其增殖。对于芍药提取物的前期临床研究发现，其能够通过抑制前列腺素E2、白三烯B4、一氧化氮（NO）、活性氧自由基和促炎细胞因子等的合成，进而延缓炎症发展。同时也发现芍药提取物能够抑制淋巴细胞和成纤维样滑膜细胞的增殖、血管形成以及基质金属蛋白酶（MMP）的合成。另外，其他如葛根、雪里见、多花蔷薇等也被发现具有较强的抗风湿作用。本文就目前中草药治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的研究进展及分子生物学机制进行综述。

1 雷公藤提取物、雷公藤甲素

传统中医应用雷公藤治疗包括RA、免疫复合物性肾炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病在内的众多炎症及自身免疫性疾病已经有上百年的历史。研究显示雷公藤的提取物中包含70余种成分，包括二萜类、三萜类、苷类和生物碱等[1-2]。雷公藤甲素是雷公藤提取物的主要有效成分，具有重要的药理作用，然而由于在疾病治疗过程中出现了一些副作用，雷公藤甲素的提取方法也相应地发生了改变[3]。因此，为了最大程度地保留药效和减低副作用，19世纪70年代开始应用乙酸乙酯提取法和氯仿-甲醇提取法[4]。随后，大量体外实验以及动物模型证实了雷公藤甲素的免疫抑制和抗炎作用。

1.1 对促炎介质和促炎细胞因子的作用

雷公藤提取物可抑制脂多糖诱导的前列腺素E2的合成，主要通过抑制环氧酶-2（COX-2）的表达来完成，而在该反应中环氧酶-1（COX-1）的表达不受影响[5]。另外，雷公藤提取物还可通过抑制诱导性一氧化氮合酶（iNOS）的基因转录来抑制NO的合成[6]。另外，雷公藤提取物还发现可抑制基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的信使RNA转录，并由此抑制两者的合成[7]。实验证实雷公藤提取物或雷公藤甲素抑制COX-2以及iNOS的合成是通过抑制转录因子核因子κB（NF-κB）与DNA的结合或抑制其反式激活作用（transactivation），而p38 MAP激酶通路不受影响[7-8]。

雷公藤提取物还可以抑制抗原及有丝分裂原诱导的T淋巴细胞和巨噬细胞的促炎细胞因子合成，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2、6、8（IL-2、6、8）等[9-13]。进一步的研究显示，雷公藤甲素对IL-2的抑制作用是通过抑制信使RNA表达并促进信使RNA降解而起作用的[14]。最近的一项研究表明雷公藤甲素还可以抑制脂多糖诱导的树突状细胞促炎蛋白质的合成，包括巨噬细胞炎症蛋白（MIP）、趋化因子RANTES、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，其机制可能是抑制信号转导与转录活化因子-3（STAT3）的磷酸化和NF-κB的活化[15]。

1.2 对成纤维样滑膜细胞及软骨细胞的作用

雷公藤提取物可浓度依赖地抑制IL-1β诱导的RA成纤维样滑膜细胞前列腺素E2的合成，其主要通过抑制NF-κB的活化[16]及COX-2合成和其信使RNA的表达而实现，与地塞米松有同样效果。研究显示雷公藤提取物还可降低脂多糖诱导的RA成纤维样滑膜细胞趋化因子CCL5的生成[17]，并可通过激活半胱天冬酶3活化诱导RA成纤维样滑膜细胞的凋亡[18-19]。同样雷公藤甲素也有类似的功效[19]，雷公藤甲素还可特异地抑制COX-2的合成与基因表达，但并不影响COX-1的表达[5，20-22]。研究显示其还可以抑制佛波酯PMA诱导的RA成纤维样滑膜细胞的白细胞介素-18（IL-18）的合成及其受体的表达[23]。进一步研究发现雷公藤甲素可抑制血管内皮生长因子和前基质金属蛋白酶-1、3、9的合成及其基因表达，而增强组织抑制剂金属蛋白酶-1、2的合成与基因表达[20-24]。对于软骨细胞而言，雷公藤提取物及雷公藤甲素均能抑制细胞因子诱导的软骨细胞MMP-3和MMP-13的合成及信使RNA的转录，其机制是抑制激活蛋白-1（AP-1）和抑制NF-κB的结合活性[7，25]。研究表明，低剂量的雷公藤甲素能够抑制体外培养的人和牛软骨的IL-1诱导的MMP-13及聚集蛋白聚糖酶-1的合成[25]。

1.3 对关节炎模型的作用

雷公藤提取物在大鼠胶原诱导的关节炎模型（CIA）和佐剂诱导的关节炎模型（AA）中都有治疗效果[26-27]。在接受雷公藤提取物的治疗后，CIA大鼠淋巴结细胞的增殖反应和干扰素-γ、IL-1β和IL-2、TNF-α的合成都被抑制[26-28]。在AA大鼠中，雷公藤提取物能够降低关节滑膜、软骨下骨以及松质骨的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的表达[29]。研究证实，雷公藤甲素还可以延缓CIA大鼠由胶原引起的细胞免疫，诱导成纤维样滑膜细胞发生坏死，进而降低CIA大鼠足部软骨TNF-α、IL-6和COX-2的表达[30-31]。同时，雷公藤甲素可以抑制AA大鼠单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α以及趋化因子RANTES的合成和信使RNA的表达。另外研究还发现雷公藤甲素可通过抑制CIA大鼠2型胶原特异性辅T细胞17来发挥免疫抑制作用。其还可以抑制鼠脾细胞及CD4+ T细胞的IL-17的信使RNA转录和辅T细胞17的增殖，其机制为阻碍由IL-6介导的信号转导与STAT3磷酸化，此过程在辅T细胞17发育过程中至关重要[32]。

1.4 对黏附分子、细胞增殖及凋亡的作用

雷公藤提取物能够降低活化的人成纤维样滑膜细胞和人脐静脉内皮细胞合成的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和E选择素的表达[33]，同时抑制细胞表面分子CD11C、14和18的表达[12，34]。另外，雷公藤提取物和雷公藤甲素均能显著抑制T和B淋巴细胞的增殖[9，13，21，35]，并诱导T淋巴细胞的凋亡[36]，研究显示其诱导T淋巴细胞的凋亡的机制为启动p38 MAP激酶的磷酸化和树突状细胞的半胱天冬酶3活化[37-38]。

2 白芍总苷、芍药苷

白芍是植物芍药的根部，在传统中医中作为一种重要的药材被用于治疗RA、系统性红斑狼疮、肝炎、痛经、肌痉挛等疾病。白芍总苷（TGP）是白芍的水或乙醇提取物，而芍药苷（PF）是其中含量最丰富的成分（>90%），并且在体外及体内试验中发挥主要药理学作用。研究发现白芍总苷和芍药苷具有抗炎、抗过敏[39]、免疫调节以及镇痛[40]等方面的作用。

2.1 对促炎介质的作用

在体外实验中，白芍总苷能够剂量依赖地抑制卡西霉素诱导的腹膜巨噬细胞白三烯B4和前列腺素E2的合成[41-42]，降低细胞内钙离子浓度[42]。体内实验研究发现，口服TGP能降低AA大鼠腹膜巨噬细胞前列腺素E2合成[42]，并降低CIA大鼠成纤维样滑膜细胞前列腺素E2水平[43]。研究表明，环磷酸腺苷（cAMP）与抑制炎症介质的产生相关。而且TGP能够提高成纤维样滑膜细胞和腹膜巨噬细胞中细胞内cAMP水平[43-44]。同样PF也能够降低由脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞系（RAW264.7）[45]和细胞因子刺激的CIA大鼠成纤维样滑膜细胞前列腺素E2的分泌[46-47]，而且能够抑制脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞NO的合成[45]，此外PF还能够提高人脐静脉内皮细胞（HUVECs）内源性抗氧化物质的分泌，降低细胞内活性氧自由基的表达[48]。

2.2 对细胞因子和趋化因子的作用

最近一项研究表明，PF可通过抑制NF-κB通路的活化浓度依赖的降低脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞IL-6、TNF-α和高迁移率族蛋白1（HMGB1）的表达[49]。口服芍药苷可显著降低AA大鼠的关节滑膜匀浆中IL-1和IL-6、粒细胞集落刺激生物因子（GM-CSF）的表达[50]。体外研究的结果表明，PF能够显著降低人微血管内皮细胞-1（HMEC-1）中趋化因子CCL2、CCL5、CCL20和CXCL8、CXCL16等信使RNA表达。最新研究还发现PF抑制TNF诱导的细胞外调节蛋白激酶（ERK）和核因子κB抑制蛋白（IκB）的磷酸化及核因子κB的核转位[51]。

2.3 对细胞增殖、关节滑膜肥厚和心血管生成的作用

一项体外实验证实，TGP可以抑制从CIA大鼠脾脏分离出的B和T淋巴细胞以及IL-1α诱导的胸腺细胞和脾细胞的增殖[46-52]。PF可诱导人及鼠T淋巴细胞的凋亡，进一步研究显示此过程是通过氧化还原信号通路机制实现的[53]。AA大鼠和CIA大鼠在经过TGP灌胃治疗后，关节滑膜肥厚及血管翳的新生明显减轻[50-54]。同时，TGP还能够抑制成纤维样滑膜细胞的增殖[43，55，56]。此外，在经过白芍总苷或芍药苷的口服治疗后，AA和CIA大鼠的关节滑膜匀浆中血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平也明显降低[50-55]。

3 其他中草药

4AC是葛根素的一种衍生物，研究发现其可以显著抑制脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞TNF-α的合成，主要是通过对核因子κB表达的抑制和对磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）和磷酸化JNK（p-JNK）通路的下调而起作用[57]。CIA大鼠在经过雪里见提取物的治疗后，足和关节肿胀的症状显著减轻，而且脾脏指数降低。此外，雪里见提取物还能够降低血清中炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-33以及类风湿因子（RF）的水平[58]。在CIA大鼠模型中，经多花蔷薇的提取物治疗后，COX-2和NO的合成都被抑制，其机制可能是对iNOS活性的抑制作用[59]。另外研究发现，豨莶草提取物能够明显减轻CIA大鼠足部水肿，可有效保护由胶原引起的原发和继发性损伤[60]。

4 小结

在中国，应用中草药治疗RA有悠久的历史，当今，大量研究证实许多中草药对于RA有显著的效果，近年来，相当数量的临床实验也相继报道了很多中草药的抗风湿疗效。随着科研技术的不断发展，中草药抗风湿作用的分子生物学机制被不断发现、明确，成为其拥有抗风湿治疗效果有力的现代医学证据，也使得中草药抗风湿的应用逐渐走上国际舞台。因此，中草药抗RA作用分子机制的研究对于今后中草药的发展至关重要，必将对中草药的现代化提供重要支持。当然，目前对于抗风湿中草药的分子机制研究还远远不够，这也是以后发展的重要方向。通过对于中草药抗RA机制的研究，结合现代医学发展的新模式可为RA的治疗带来新的借鉴。

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（收稿日期：2013-06-13 本文编辑：魏玉坡）