肿瘤药物范文

时间:2023-02-23 19:51:33

肿瘤药物

肿瘤药物范文第1篇

静脉配置中心是医院中常见的机构之一,主要是为临床医疗工作提供药学方面的支持,该机构在职业药师的指导与监督下依据临床规定的相关标准对静脉营养药物、细胞毒性药物以及抗生素药物进行配置[1].为了进一步了解抗肿瘤药物的常见危害,我院抽取了88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料,现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2014年1月至年12月88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料作为研究对象,其中药剂使用不当45份,溶剂用法不合理24份,给药速度不合理9份,药物使用方法不恰当4份,给药顺序不当2份,给药剂量不合理1份,其他原因3份(主要为医嘱记录错误所致危害)。

1.2研究方法

依据相关参考文献、专业书籍以及法定药物的说明书等资料,指导临床护理人员科学使用抗肿瘤药物。同时回顾分析本次抽取的静脉配置中心抗肿瘤药物88份的使用情况及相关资料,详细记录/,!/与分析存在不合理抗肿瘤药物使用情况,并针对具体情况采取科学的措施。

2、结果

2.1抗肿瘤药物危害原因分析

在选取的88份抗肿瘤药物危害资料中,抗肿瘤药物药剂使用不当45份(51.14%),抗肿瘤药物溶剂用法不合理24份(27.27%),抗肿瘤药物给药速度不合理9份(10.23%),抗肿瘤药物药物使用方法不恰当4份(4.55%),抗肿瘤药物给药顺序不当2份(2.27%),抗肿瘤药物给药剂量不合理1份(1.14%),其他原因3份(3.41%)。

2.2抗肿瘤药物溶剂错误情况及正确溶剂

在应用抗肿瘤药物治疗时,发生溶剂错误的主要药品//正确溶剂分别为:①紫杉醇:----//0.9%氯化钠5.0%葡萄糖;②依托泊苷:5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠;③卡铂:0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;④奥沙利铂0.9%葡萄糖氯化钠或氯化钠//5.0%葡萄糖;⑤吡柔比星:0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;⑥吉西他滨:5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠。

2.3抗肿瘤药物剂量不合理及正确剂量出现因剂量使用不合理的抗肿瘤药物//正确剂量分别为:①依托泊苷(0.1g):250mL或100mL//500mL;②紫杉醇(3.0g):250mL//100mL;③吉西他滨(1.6g):500mL或250mL//100mL.

3、讨论

在应用抗肿瘤药物进行治疗时,常常会出现溶剂不当等危害现象。如果抗肿瘤药物溶剂发生错误,那么就会使得抗肿瘤药物的药理作用出现变化,从而改变了药物原本的结构,最终导致抗肿瘤药物本身的溶解度下降,最终诱发患者出现用药不适等不良反应。在临床上奥沙利铂也被叫做草酸铂,该药物能够和氯化钠溶剂中含有的氯离子发生取代反应,并且还会发生水合反应,进而使得二胺二氯铂及相关杂质被生成出来。在这种状况下,如果采用奥沙利铂药物对肿瘤患者进行治疗,选择5.0%的葡萄糖溶剂是最佳用量,而不能采用0.9%氯化钠溶剂[2].除此之外,如果选择吡柔比星对肿瘤患者进行治疗时,医疗人员应当严格执行该药的使用说明书,依据说明书的指导进行合理用药,可以使用5.0%葡萄糖来防止药物溶液中的pH性质发生变化,导致药物溶液变得浑浊。而对患者给予吉西他滨药物治疗时,医护人员需要注意说明书中有关注意事项,并且选用0.9%氯化钠溶剂将该药物溶解;而采用紫杉醇对肿瘤患者进行治疗的时候,医护人员需要遵照说明书中的规定选择5.0%葡萄糖溶剂溶剂药物[3].

由于不同抗肿瘤药物的化学性质、作用机理以及药动力学都存在差异,并且给药速度的快慢都会对最终的治疗效果产生影响,甚至会诱发患者出现一系列临床不良反应。因此,要选择合适的药物溶剂量,如采用吉西他滨药物对肿瘤患者进行治疗时,医疗人员应当选择500mL或250mL的溶剂量[4],但需要依据说明书要求在30min以内静脉滴完。大量的临床研究证明,增加药物使用频率、延长滴注时间等都会使药物的毒性得到强化。鉴于此,临床用药人员在采取该类药物治疗时,最好选择0.9%氯化钠溶液100mL充分稀释后再行滴注处理[5].不仅如此,在应用抗肿瘤药物治疗时,不同的给药顺序都会导致危害现象的发生。科学的用药时间安排以及给药方法选择对肿瘤疾病的治疗效果会产生一定的影响,并且会改变不良反应的发生情况,所以合理安排用药顺序可以有效降低不良反应的发生率,将药物治疗最好的效果发挥出来[6].

总之,针对抗肿瘤药物常见危害这一问题,临床药物需要与医院静脉配置中心的医护人员进行有效的沟通与交流,从而降低药物危害的发生率。

参考文献:

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肿瘤药物范文第2篇

关键词:天然药物;肿瘤;筛选方法

【中图分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0237-02

1动物移植性肿瘤实验法

1.1概况:迄今为止,动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%,可在同一时间内获得大量(几十至数百只或更多)生长相对均匀的肿瘤,以供实验所需。动物多选用小鼠,偶亦见大鼠和地鼠,均雌雄皆可,但每批实验只用一个性别;一般给药7~14d,在第8~15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下,药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用,这是任何体外试验不能代替的,其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。

药物抗肿瘤筛选时,最好采用3种瘤株,即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株,国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而,一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效,选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物,特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时,假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高,生长迅速,对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多,因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所(NCI)为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物,采用人癌(主要是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等)细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物,然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模,以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上,也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。

1.2瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的,从寻找新药角度看来,按照我国目前条件和情况,筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型(EAC)、肝癌Hep腹水型(HAC)或实体型(H22)、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。

1.3疗效评价

1.3.1实体瘤:天然药抑制率大于30%,化学药大于40%,且经统计学处理有显著差异时,认为有苗头,需继续重复,连续3次,疗效稳定,则评定此药有一定疗效。

1.3.2腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2~3周内全部死完,个别存活时间太长需剔除,但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%,表示实验失败;反之,若对照组20%动物存活4周以上,实验亦应作废。治疗组观察时间一般为30d(生存超过此限者,仍按30d计算)。其疗效以生长延长率表示,计算公式如下:生长延长率(%) =(T/C-1)×100%,其中T指给药组平均存活时间,C指模型对照组平均存活时间。

2肿瘤细胞体外筛选法

细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前,在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系,以培养细胞为实验模型,用结晶紫染色测定法、噻唑蓝(MTT)法、丽丝胺罗丹明B(SRB)法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。

3作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法

微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物,是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能,包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物,还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程,使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的,且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此,微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。

4应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法

实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素,它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子(VEGF)以及酪氨酸激酶受体(VEGFR)具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成,如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。

5结语

正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用,体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法,但都有各自的优缺点,分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信,随着分子生物学、免疫学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟,天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。

参考文献

[1]李耀武,周有骏,朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展[J]国外医学.药学分册, 2005,(01)

肿瘤药物范文第3篇

通讯作者:尹华伟

【关键词】 抗肿瘤药物; 综述

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步,疾病谱发生了显著的变化,一般性传染病逐渐被控制,而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界,癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。

近几年来,肿瘤化疗取得了相当大的进步,肿瘤患者生存时间明显延长,特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破,但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果,必须从肿瘤发生发展的机制入手,这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究,抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代,从天然植物药物的开发(如紫杉醇),已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物,如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究[1]。因此,在肿瘤的综合治疗中,各种药物的治疗手段已日益受到重视。

近年来,分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质,而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种,本文仅就其中部分热点简述如下。

1 新生血管生成抑制剂

新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年,Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的,并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成(angiogenesis)。已有研究表明,几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气,而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期,肿瘤直径达到1~2 mm时,肿瘤分泌若干因子刺激血管形成,获得血供的肿瘤继续增大乃至转移[2]。

体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程,可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段,两阶段的转化称为血管生成开关 (angiogenicswitch)[3]。血管前期是指在肿瘤发生早期,局部几乎无新生血管的阶段,此时肿瘤半径<2 mm,主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存;血管期的特点是局部有大量新血管形成,肿瘤呈指数性生长并向周围组织浸润。血管形成的过程受开关控制,血管形成促进因子和抑制因子的平衡改变可以激活开关。当血管形成促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调,开关处于关闭状态;反之,开关处于开放状态导致血管形成。在血管期新血管的形成还可分为两个时相:活化相和决定相[4]。活化相包括基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内皮细胞的增殖、毛细血管的形成;决定相包括新形成的微血管的成熟和稳定、内皮细胞增殖的抑制。值得注意的是肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成[5]极为相似,并没有发现新的特异性物质,只是过程中缺乏严格的调控。在过去的20年里超过20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管生成物质被发现[6]。

肿瘤血管形成受许多因素的调节,其中比较重要的调节因素是血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及它们的受体。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖,促进血管形成,也能促进肿瘤细胞的转移。因此,VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌,是一种作用广泛的细胞因子,其最显著的作用是促进细胞分裂,同时诱导血管的生成,因此,bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受到关注。

人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成,有效阻止生长和转移的药物,这类药物成为TA抑制剂,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA抑制剂治疗具有许多优势:(1)肿瘤发生时,血管形成已被启动,故有良好的特异性;(2)血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故用药剂量小、疗效高、不良反应小;(3)内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。

张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验,得出羟基红花黄色素A能显著抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成(P

2 影响肿瘤细胞表面MHC表达的药物

20世纪40年代,科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排斥现象发现了组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC),这种复合物是位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基因群,分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中,MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产物,称为MHC分子或MHC抗原,具有参与抗原提呈的功能,与T细胞的激活与分化有关,并在调节特异性的免疫应答中起一定的作用。

MHC为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组,它们分别编码和产生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中,T细胞只有在识别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后,才能识别外来抗原产生免疫应答。另一方面,在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时,必须识别细胞表面的MHCⅠ类抗原分子后才能发挥杀伤作用,因此,MHC限制作用在肿瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞表面,在介导MHC限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的表达很低,或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭,肿瘤细胞可以借此来逃避机体免疫监督作用。

Hammeling做了一系列更加精细、更加严格的动物实验,用接种肿瘤细胞和基因转换的方法证实了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K特别是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生长和转移中所起的重要作用。研究还发现,许多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象,MHCⅠ类分子的异常变化可能使T细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻,从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热点之一。

因而重新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原,或将外源同种MHC基因转移至肿瘤细胞中,使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排斥反应,促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答,有效激活机体抗肿瘤免疫反应。大量研究表明,将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后,肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原,其体内的生物学特性均有很大改变。

3 抗癌中草药

合成药物在治疗中易出现明显的副作用,天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求,也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点[7]。(1)实验研究表明,许多中药能减少染色体畸变、SCE(姊妹染色单体交换)和微核的发生率,有抗突变作用,可用于肿瘤的预防和治疗。(2)还有一些中药是通过细胞毒作用,即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证实,莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的破坏作用,冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良好的损伤DNA而有抗白血病的作用。(3)另外有抑制肿瘤细胞增殖,诱导其分化的中药,如:淫羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用,其机制可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关;丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化作用,与维甲酸作用相仿;大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制作用,使通过S期的细胞阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等均有此作用。(4)此外,许多中药有良好的免疫增强作用,如健脾益肾冲剂、茯苓多糖、丹参、莪术、白术等[8]。

在肿瘤治疗中,常用的中医治疗法则有:活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法、软坚散结法、利湿逐水法等,尤其前三种疗法最常用,而活血化瘀法可贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年,从微循环角度阐明其机理的报道也有很多。中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一,“血瘀证”为肿瘤的基本类型,而“血瘀证”又与微循环的关系密切。长期的临床实践也证明,运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显著。现代研究也证明肿瘤患者的血液流变学表现为高凝、高粘状态,并有外周微循环障碍。许多活血化瘀药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液流变学参数趋向于正常,抑制血小板聚集,促进纤维蛋白溶解,改善微循环,进而有利于抑制肿瘤细胞的转移。

4 分化诱导剂

1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡(apoptosis)或程序化细胞死亡(programmed cell death,PCD)是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定由基因控制的细胞主动死亡过程[9]。近年的研究证实凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着密切的关系。部分学者认为肿瘤是由于细胞的增殖和凋亡失调所引起,诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂[10]。肿瘤坏死因子(TNF)是主要药物之一。目前越来越多的抗肿瘤药物被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用,对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热点,相应的基因治疗也成为分化诱导的重要手段。

5 端粒酶抑制剂

端粒酶是一种RNA聚合酶,能以本身RNA为模板,在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列,以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短,解决“末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞,但在肿瘤细胞中广泛表达,提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需[11]。抑制端粒酶的活力将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖。因此,端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药。

6 以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物

细胞的活性受外部信号调控,外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应,这一过程称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关[12],在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的[13]。细胞信号转导异常将导致恶性肿瘤快速增值,无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂,从理论上讲,可以从根本上防治恶性肿瘤,成为抗癌药物的研究热点之一[14]。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。

7 反义药物

反义寡核苷酸(AS-ODN)具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现,AS-ODN的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早,迄今为止已有十几种AS-ODN试用于临床。选择的反义靶点主要包括:(1)癌基因类:c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等[15];(2)宿主基因类:多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等;(3)细胞因子类:IL-2、IL-1α、IL-1β等;(4)病毒类:人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等;(5)抑癌基因类:p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗,是目前最有可能应用于临床的基因疗法,但尚有许多问题亟待解决并进行充分评价,如:(1)提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性;(2)增强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率;(3)作为药物必须合成足够量,并要降低成本;(4)研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况;(5)AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义;(6)AS-ODN的作用机制;(7)AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应,尤其是长期毒性;(8)AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。

8 导向治疗剂

目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。尽管其作用无可置疑但存在严重缺陷,即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、渗透性好[16],具有较好的肿瘤细胞导向特异性,且制备简单易行,可短期内大量制备,有很好的选择性结合与杀伤肿瘤细胞的作用,显示出较明显的临床应用前景。

9 基因治疗

关于癌变机理存在多种学说,较著名的为体细胞多次突变理论。该理论认为,机体细胞癌变至少需要经过两次以上的基因突变。当与肿瘤发生相关的基因(例如:DNA修复基因、原癌基因、抑癌基因、转移抑制基因)发生点突变、扩增、易位、重排、缺失,或者过表达等某种变异后,原癌基因活化成癌基因,抑癌基因则失活甚至转变为癌基因(例如突变型p53基因)[17]。随着分子肿瘤学的发展,使肿瘤本质正在阐明,同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用,针对肿瘤进行基因治疗,为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其中包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最广泛的是p53基因治疗,一项Ⅰ期临床试验表明,局部注射携带p53的腺病毒,可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。这个实验结果为人类根治肿瘤带来了希望。

10 讨论

对传统细胞毒药物进行抗血管作用的重新研究正体现了医务工作者对自身和旧有的治疗手段的重新审视,每一次旧观念的突破都将带来临床治疗理念的革新、治疗手段的进步。纵观整个肿瘤化疗的历史:从单一化疗、辅助化疗,到新辅助化疗,再到当前多方位、多靶点的综合治疗,莫不如是。

几十年来,人类一直在抗肿瘤药物领域不停的探索着,但肿瘤发生机制的差异性、复杂性,使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来,随着科学技术的迅猛发展,尤其是伴随着对肿瘤发生机制的研究,人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索,如血管生成抑制剂、端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段,但毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

参 考 文 献

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肿瘤药物范文第4篇

抗肿瘤药物对肾及膀胱的损害

直接性损害 抗肿瘤药物通过其原形或代谢产物的直接细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞,通过该机制引起泌尿系统不良反应。

间接性损害 对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速大量崩解,其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。

表1 引起肾损害的主要抗肿瘤药物

1.肾前性肾损害

心源性:ADM

有效血容量减少:IL-2

2.肾性损害

肾小球性:ADM

肾小管-间质性损害:PDD,MTX,亚硝基脲,光辉霉素

血管性:MMC,VCR,PDD,BLM3

膀胱损害:CTX,IFO

常用的引起肾损害的抗肿瘤药物

顺铂(PDD) 顺铂是金属类络合物,是最易发生肾毒性的化疗药物之一,其毒性作用可在用药后立刻发生,也可在长期用药中延迟发生。PDD造成的肾损害大多数在1个月左右恢复;大剂量反复应用造成的肾毒性十分严重,常不可逆。

静滴PDD后大约2小时内,几乎所有的PDD都与血浆蛋白结合,然后在较短的时间内(通常在用药结束后2~4小时)大部分PDD通过肾脏排泄掉。在排泄过程中,PDD及其代谢产物在肾小球过滤的同时,也可在肾小管再分泌和再吸收。

PDD的肾脏毒性呈剂量依赖性。这种损害可能由于铂以原形经肾脏排泄时与肾近曲小管P3段细胞相互作用,损伤此段细胞的DNA,形成肾小管坏死,造成近曲小管的再吸收减少。

临床表现 其毒性表现多种多样,从可逆性的急性肾功能损害,到伴有显著肾组织学改变的不可逆性的慢性肾功能衰竭。PDD引起2次多尿高潮:①早期多尿高潮于用药后24~48小时内出现,可能由于抗利尿激素减少和前列腺素E合成增加所致。此期肾小球滤过率无改变。②第2个多尿高潮于用药后72~96小时出现,产生机制与抗利尿激素或前列腺素合成无关,可能与尿素循环缺乏有关。

PDD中毒所致肾损伤以肾小管受损为主,表现为肾小管性蛋白尿、尿酶、尿β 微球蛋白增高及尿酸化功能下降。由于肾小管重吸收功能障碍致使尿中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等排泄增多,尤以Mg2+丢失突出。低钠血症者可达52%。Mg2+丢失过多伴随低钙血症和手足抽搐,甚至癫痫样发作,出现精神症状等。临床不补Mg2+难以纠正顽固性低钾、低钙血症。肾小管损伤严重者出现急性肾小管坏死。静滴硫酸镁可纠正低镁血症。

停用PDD数周,肾小管损伤可自行缓解。不同时间给药对顺铂的肾毒性有显著影响,下午8时给药可明显减轻顺铂的肾毒性。

预防方法:①减少药量,控制单一剂量,减少1天中PDD用量;②加强水化,静滴保护液(生理盐水和氯化钾);③用丙磺舒抑制肾小管分泌PDD。监测肾功能及尿酶(β-MG、NAG等)。

甲氨喋呤(MTX)

甲氨喋呤是应用最早的肿瘤化疗药,用于治疗绒毛膜上皮癌、急性淋巴性白血病、乳腺癌、头颈部鳞状上皮癌、成骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、癌等。是联合化疗方案中的常用药物。

该药主要通过肾脏排泄,肾功能改变将减少血浆中MTX的清除,增加其肾毒性。常规用量时,有90%以上以原形从尿中排泄,因此在肾小管、集合管中,MTX及其代谢产物可出现结晶、沉积,引起肾小管闭塞和损伤。当尿液中MTX的浓度高(>1mmol/L),呈酸性(pH值在5左右)时容易出现结晶。MTX及其代谢产物7-羟甲氨喋呤(比MTX的溶解度低75%左右),沉积于远端肾单位,引起肾内阻塞性肾病。大剂量可引起近端肾小管坏死,致肾功能衰竭,还可引起持久但是可逆的肾小球滤过率下降。

临床表现 用药者90%以上尿无改变。常规剂量引起的肾毒性偶见。随着用药剂量增加,肾毒性发生率提高。大剂量MTX致死者中,20%有肾功能衰竭。MTX肾毒性多表现为急性肾功能不全,尿量无明显减少,但CCr可下降,所以监测血清BUN、Cr水平变化具有一定意义。

预防方法 应用大剂量的甲氨喋呤时,应碱化尿液,注意水化治疗,肾毒性可明显下降。70%以上患者经积极处理后,肾功能可完全恢复。必要时用叶酸拮抗剂甲酰四氢叶酸解毒。

丝裂霉素(MMC)

丝裂霉素属高毒性烷化剂,主要治疗各脏器的腺瘤、鳞癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤。MMC对肾小球有肯定的损害,多为迟发性,用药11~16周后可发生高血压、浮肿、血尿及典型的肾小球肾炎,组织学改变类似于膜性增殖性肾炎。

MMC的肾脏毒性主要表现为2种形式:①不伴有微血管病性溶血性贫血(MHA);②伴有MHA的溶血性尿毒症性综合征( HUS),占半数以上。特征性表现为:2种类型均在MMC用药数月后(多为6个月)发生,总用药量>100mg/m2,总发生率大约为20%。总用量达到40~80mg/m2时,HUS的发生率为2%~8.5%。原因可能为肾血管内皮细胞受损,造成弥漫性血栓性微血管病,表现为急性肾功能低下、尿素氮上升、蛋白尿、溶血性贫血和血小板减少。

异环磷酰胺(IFO)

IFO肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤2种类型,与单次剂量和累积量呈正相关。 剂量为2g/m2~5g/m2时容易出现泌尿系统不良反应;累积量≥60g/m2时易导致2.5岁以下儿童重度肾功能衰竭。

IFO体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞,是导致IFO毒性的主要原因。 与DDP联合应用时可加重IFO的泌尿系统不良反应。

临床主要表现为镜下或肉眼血尿,与CTX相比发生率增高40%~50%。严重的出血性膀胱炎比较难治,长期不愈会引起纤维化,有时会导致膀胱极度挛缩而需手术治疗。另外,由于肾近曲小管受损,可出现氨基酸尿、磷酸尿、糖尿、渗透压低、肾性尿崩症等范考尼(Fanconi)综合征表现。

环磷酰胺(CTX)

环磷酰胺为目前广泛应用的烷化剂,对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效,对乳腺癌、肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤也均有效。

常规剂量口服时,出血性膀胱炎的发生率大约为10%;骨髓移植大剂量应用时可达40%以上。剂量高于50mg/kg时会引起肾小管及膀胱特异性损伤,发生出血性膀胱炎和稀释性低钠血症,原因与IFO相同。

Bressler曾对CTX所致的100例出血性膀胱炎进行跟踪分析研究,结果显示静脉用药或对儿童用药时,即使较低剂量也可引发出血性膀胱炎。这100例中,镜下血尿为93%,肉眼血尿为78%,少尿占45%,有5%最终演变成膀胱癌;而且有40%的病例症状持续1周~1年,16%持续2年~8年;有21%在CTX停用后3个月~10年再次发生出血性膀胱炎。

稀释性低钠血症多在大剂量应用CTX时发生,表现为利尿激素异常分泌综合征(SIADH),伴有低钠血症、尿量低下、体重增加等。但多数患者能够在停用CTX后24小时恢复正常。

CTX和IFO均经肾脏代谢,其产生的丙烯醛及氯乙酸可引起膀胱炎,表现为膀胱急性出血和慢性纤维化。40%的病例膀胱出血严重,偶有出血不止而致死者。大多数停药后2~3周内自行恢复。

如果①剂量偏大;②同时进行盆腔放射治疗;③伴其他膀胱病变或少尿;④合用苯丙氨酸氮芥,则膀胱出血更易发生。慢性病变为膀胱纤维化,部分出现膀胱挛缩,严重时致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水,多见于化疗后期或化疗停止后。IFO对膀胱的毒性更大。应用IFO后绝大多数出现轻度肾小管病变,如一过性尿酶升高、出现蛋白尿、管型尿。偶有发生范可尼综合征及严重的低血钾,甚至发展为肾功能不全,停药后肾小管功能大多可恢复。

毒性的预防:注意水化,尿量维持在2~3L/日并碱化尿液。口服乙酰半胱氨酸及静脉用巯乙磺酸钠,可结合丙烯醛而保护膀胱黏膜。出血性膀胱炎经膀胱镜检查,发现毛细血管扩张时应及时停药,否则易发展为膀胱纤维化和挛缩。

亚硝脲类

链脲佐菌素 链脲佐菌素对转移的胰岛细胞癌、类癌和淋巴瘤有效。其肾毒性主要表现为轻或中度蛋白尿及肾小管受损征象(低磷血症、低钾血症、糖尿、氨基酸尿、肾小管酸中毒,可呈范可尼综合征表现)。2/3病人出现肾功能不全,经常出现急性肾衰、肾脏并发症,与用药剂量有关。有时可引起肾小管萎缩和弥漫性肾小管间质性炎症反应,发生率低,与剂量无明确相关性。治疗过程中如果血清Cr水平升高,应立即停药,并不宜再次使用。

甲基氯乙环己亚硝脲 对恶性神经胶质瘤、胃肠腺瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等均有效。长期大剂量应用可致肾小球硬化及肾间质受累,发生肾功能衰竭。 肾中毒的程度与剂量有关,常于药物治疗后2年出现肾损害,尿素氮及血肌酐升高。一旦出现肾功能不全,则为进行性,且不可逆。尿沉渣常无阳性所见,临床无高血压。减少剂量可减轻其肾毒性。

双氯乙亚硝脲 肾毒性表现为迟发性,多在治疗后数月到数年出现。累积量>1000mg/m2时,发生率开始逐渐上升;而如果>1500mg/m2,则肾毒性发生率急剧升高。

病理组织学表现为肾间质纤维化、肾小球硬化、基底膜肥厚、肾小管萎缩等。临床主要表现为少尿、蛋白尿,严重者可出现肾功衰竭。

长春新碱(VCR)

长春新碱对急性及慢性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效,亦用于治疗肿瘤、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤等。

有报道应用VCR时偶尔可引起可逆性低钠血症及SIADH,一般在停药后1~2周恢复。

与其他药物联合应用时,常采用水化方法以减轻其不良反应,此时有可能加重低钠血症,应予以注意。

阿霉素(ADM)

阿霉素是一种氨基糖苷类抗生素,对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。

本药对心肌毒性大,晚期可引起心力衰竭。肾脏损害可表现为肾病综合征,但明显少于心肌毒性表现。

其他

干扰素(IFN) 干扰素引起肾脏毒性的报告均来自欧美国家,多数表现为蛋白尿,发生率15%~20%。

白细胞介素-2(IL-2) 大剂量白细胞介素-2引起的的肾损害一般是可逆性的,在停药后5天内恢复正常。其肾毒性是由于药物导致全身血管通透性增加,血浆蛋白大量渗漏到组织间隙,引起血浆容量减少,肾血灌注不足,肾血流量降低,易引起肾前性肾脏功能不全、少尿、氮质血症和血肌酐升高。

致病的危险因素是高龄、剂量大,以及用药前已有肾功能不良、轻度氮质血症者。

非甾类抗炎药物可以加重白细胞介素-2的肾脏毒性,应予以注意。

预防方法:补充晶体及胶体液,使血管内容量重新达到平衡,持续性静滴可减轻白细胞介素-2的毒性。

肿瘤化疗后内源性产物的肾毒性

临床主要表现为2种形式:①尿酸性肾病综合征;②肿瘤溶解综合征。

主要减轻肾损害的药物

谷胱甘肽谷胱甘肽可减轻化疗药物的不良反应。谷胱甘肽能够通过与顺铂产生的自由基反应而对抗顺铂诱导的呕吐,抑制其引起的异食癖,逆转胃排空延迟,改善胃部不适等症状,但不增进食欲。

谷胱甘肽及其酯化物能够缓解顺铂的肾毒性,关于其机制是否包括减少铂在肾内蓄积,仍有争议。

肾脏对-SH,特别是还原型谷胱甘肽(GSH)的利用能力,在细胞抵抗各种化学毒物的过程中,以及毒物造成细胞损伤的程度上起重要作用。肾小管上皮细胞可摄取半胱氨酸等成分合成GSH,也可从细胞外摄取现成的GSH。但Lash等研究表明,新分离的肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸及合成GSH较慢;在中毒情况下,细胞维持-SH呈还原状态,主要依靠从细胞外摄取现成的GSH,而不是细胞自身合成GSH。

使用方法是还原型谷胱甘肽1.5g/m2,静脉注射。在加顺铂前4小时加入过量的半胱氨酸,尽管肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸较慢,但因加入的浓度高(5mmol/L),故可被摄入的量也随之增多,并可和甘氨酸、谷氨酸合成GSH,再加入顺铂后,细胞内新合成的GSH就可起保护作用。

化学保护剂的应用

化学保护剂又称细胞保护剂,本身并无抗肿瘤作用,但与化疗或放射治疗合并应用时,能够保护机体正常细胞免受化疗的伤害,而不影响化疗药物或放疗的抗肿瘤效果。目前根据化学保护剂的作用机制一般将其分为两类:①干扰细胞毒药物对正常细胞的杀伤作用;②增强和促进受损正常细胞的恢复。代表药物如下。

硫代硫酸钠 在胸、腹腔内应用大剂量顺铂时,常通过静脉输注硫代硫酸钠进行全身解毒处理(即双路化疗)。

硫代硫酸钠可以与血液中的PDD结合,使之不被活化,并且硫代硫酸钠可由肾脏迅速排泄,在肾小管内形成较高的浓度,进一步抑制PDD在肾小管的再吸收。

广泽等在应用PDD100mg/m2之后给予硫代硫酸钠,其剂量为PDD剂量的400倍,在PDD用后5分钟、35分钟、65分钟3次应用。结果尿中β-微球蛋白的水平较对照组显著降低。Rfeile等研究也证明,联合应用硫代硫酸钠,可以显著提高PDD的用量。

氨磷汀 氨磷汀(阿米福汀)是美国FDA批准上市的第一个泛细胞保护剂, 又称WR2721,最初是作为放射保护剂。它是一种前体药,本身无细胞保护作用。在组织中被细胞膜结合的碱性磷酸酶水解为自由硫羟基(WR-1065)、对称二硫化物(WR-33278)、半胱胺等活性代谢产物。氨磷汀正是通过这些物质发挥细胞保护作用:①WR-1065的自由巯羟基直接与烷化剂、铂类化疗药物结合而影响其毒性作用,并可清除化/放疗中产生的氧自由基;②WR-33278可松解拓扑异构酶引起的DNA超螺旋结构;③WR-1065或WR-33278与DNA白结合后,使染色质核小体间结构不易被降解,故可明显减少化/放疗引起的正常细胞凋亡。

氨磷汀能选择性保护正常器官免受化/放疗的毒性攻击,而不保护肿瘤组织,因此能明显改善化/放疗患者的耐受性,提高其生活质量,保护正常组织免受化疗引起的细胞损害。正常组织细胞内碱性磷酸酯合成酶的含量远远高于肿瘤细胞内的含量,因此正常细胞内的WR-1065浓度更高。正常组织通过浓度依赖介导扩散方式转运WR-1065,转运速度快;而在肿瘤组织只通过被动扩散,转运速度极慢。氨磷汀的分布、消除半衰期极短(分别为<1分钟和88分钟),90%的药物在6分钟内从血浆内清除,肿瘤组织对氨磷汀的摄取极微。

WR-2721能够显著增强正常组织尤其是造血组织对放射线的抗性,同时能够显著减轻细胞毒化疗药物的血液毒性、肾毒性、消化道毒性,对黏膜损害也有保护作用。

临床研究结果证实,WR-2721可明显降低大剂量DDP(>100mg/m2)的肾毒性,而且即使出现,其程度也较轻,多在1~2周内恢复。国外研究表明,氨磷汀可以显著减少顺铂血肌酐、尿液中各种蛋白酶的升高程度,减轻肌酐清除率的下降。

有研究表明:WR-1065能防止铂DNA复合物形成,却只能轻度减少已经形成的铂DNA复合物,提示WR-1065的保护作用可能是预防而不是解救,同时也提示氨磷汀的最佳应用时间是在使用PDD之前。

用法及用量: 氨磷汀的推荐剂量为450 ~910mg/m2,溶于0.9%的NaCl溶液,在PDD化疗前20~30分钟静滴。

不良反应:总的来说耐受性良好。主要的不良反应为血压降低、低血钙及恶心呕吐。发生低血压的机制尚不清楚,仅有不足5%的患者由于低血压需要降低药物剂量。其他不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味,偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道,可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。

由于可能会出现低血压,因此患者应在输注过程中保持卧床,并每隔3~5分钟测血压1次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状,应立即停止输注。低血压一般发生在输注即将结束时,停药同时维持补液,患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应,疗前可应用止吐药。

美斯钠

美斯钠作为细胞保护剂,能够有效地预防IFO和CTX的泌尿系统毒性,降低出血性膀胱炎的发生率。美斯钠并不影响IFO、CTX的抗肿瘤效果,而是在尿液中与IFO和CTX的毒性代谢产物丙烯醛结合,形成非毒性产物,由尿中迅速排泄。

一般推荐用法为:美斯钠剂量为IFO或CTX单次用量的20%,与化疗药同时及化疗药物用后4、8、12小时共4次应用。

肿瘤药物范文第5篇

【主题词】抗肿瘤药物用药分析费用

【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2010)08-0-01

抗肿瘤药物在肿瘤综合治疗中占据着主导地位。合理利用药物资源,指导临床规范用药,为患者选择安全有效经济的治疗药物,是临床药剂师的职责。现对该院2007年~2008年抗肿瘤药物应用情况进行统计分析,以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文资料来源于阳城县肿瘤医院2007年1月至2008年12月抗肿瘤药物的药品名称、数量、剂型、规格、销售金额的实际使用量。

1.2 方法

将抗肿瘤药物按6大类,即代谢类、抗生素类、激素类、天然类、中药制剂类、其他类进行数量及金额排序、计算构成比。由于临床多为联合用药,同一药物不同用药方案及疗程不同,难以用限定日剂量和用药频度排序原理进行统计,采用金额排序法进行回顾性分析[1]。

2 结果

共销售抗肿瘤药物6大类36个品种,药费金额360万元,占总药费的36.8%。抗肿瘤药物以注射剂为主,其金额占83.0%。与钟锦堂[2]比较,用药金额比例相差不大;但与郝志英[3]比较,用药金额比例相差悬殊很大。

中药制剂类药物以苦参注射液为主,用药金额达32.2%;其次是康艾注射液,用药金额达12.0%;参芪扶正注射液的金额占9.3%。抗生素类药物以表柔比星为主,用药金额达3.3%;其次是多柔比星和吡柔比星;丝裂霉素虽然用药金额比例不大,但用药数量却不小,达1230支。代谢类药物以5-FU为主,用药金额为2.1%;还有吉西他滨和亚叶酸钙。天然类药物以紫杉醇为代表,用药金额达6%;长春新碱和长春瑞滨用量都较少。烷化剂和激素类药物近年来用量较小。口服药物多为门诊病人用药;以贞芪扶正胶囊最多,用药金额占2.3%;平消片和5-FU位居二、三。

口服剂应用前五位药品名称见表1;注射剂应用前十位药品名称见表2。

3 讨论

住院疾病谱决定了用药的范围,该院住院病人以食管癌、胃贲门癌、宫颈癌为主。过去抗癌药作为一种辅治疗手段和晚期病人的姑息性治疗,近年来的综合治疗增加了抗肿瘤药物的用量。如近2年来上消化道肿瘤手术后的预防性治疗多以化疗为主,术后化疗病人明显增加。

中药抗癌制剂既有抗肿瘤作用,又有扶正止痛等效果,在临床治疗中占据了重要地位。如复方苦参注射液不仅对肿瘤有直接杀伤作用,还可诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促进调节,对B淋巴细胞和T淋巴细胞的免疫功能有增强作用,并有止痛、止血、升白等作用[4];因此,无论是在使用的数量上还是在金额上都占第一位。康艾注射液是新型的既有免疫调节作用又有抗肿瘤作用的新药[5],在数量和金额上均占据第二。参芪扶正注射液则为第三。贞芪扶正胶囊作为院外姑息性治疗口服药用量最大,其次是平消片。含铂类抗癌制剂因其抗肿瘤范围广,被认为是治疗肿瘤的主药,大多数一线化疗方案均有含铂药物。用药主要是卡铂、顺铂、奥沙利铂。激素类药物近年来已很少应用。

在临床用药上,住院医师既要考虑疗效,还要看病人对药费的承受能力,因此,像环磷酰胺和丝裂霉素这些价格低的药物用量就大。一些晚期肿瘤失去根治机会的病人,则应用贞芪扶正胶囊和平消片等作为安慰治疗。

在基层肿瘤专科医院,临床医师以临床疗效肯定,又经济实惠的抗癌药为主;对于一些新药,或是临床Ⅱ、Ⅲ期临床试验药物,疗效还不能完全确定的根本不用;这也因条件限制,有些临床试验的指标无法观察所致。更有某些肿瘤病例太少,也使一些新药的应用受到限制。近年来一些分子靶向治疗新药的应用扩大了抗肿瘤药物的范围,如西妥昔单抗是首个经证实和化疗联合能延长所有组织学亚型非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物[6],因此临床医师应根据需要积极应用新药,扩大用药范围,提高临床疗效。

参考文献

[1]李永霞,姚静玲,丁国武.我院2005~2008年抗肿瘤药及抗肿瘤辅助药利用分析[J].中国药房.2009,20(17):1295-1297.

[2]钟锦堂,黄红兵,林子超,等.我院1996-2005年抗肿瘤治疗用药分析[J].癌症.2006,25(8):1052-1058.

[3]郝党英,杨文广,陈海金.肿瘤专科医院抗肿瘤药物临床应用分析[J].肿瘤研究与临床.2008,20(10):706-707.

[4]王建文,孙娟.复方苦参注射液治疗Ⅳ期非小细胞肺癌60例[J].肿瘤研究与临床.2009,4.21(6):413-414.

[5]姬发祥,王丽娟,李进章,等.康艾注射液联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤89例[J].肿瘤研究与临床.2008,20(8):553-554.

[6]程刚.西妥昔单抗联合化疗延长晚期非小细胞肺癌患者生存期[J].肿瘤研究与临床.2008,20(8):505-506.

作者单位:

肿瘤药物范文第6篇

新理论、新思路,成果显著

记者了解到,马洁教授所领导的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域、肿瘤靶向治疗研究领域均取得了较好的成果,部分成果获得转化并推广应用。她带领的课题组的多项研究成果为肿瘤诊断及治疗提供了新的理论基础,同时为抗肿瘤新药研发提供了新的思路;建立完善了抗肿瘤新药临床前药效学评价技术平台,为我国抗肿瘤新药的研发、提高我国肿瘤诊治水平做出了重大贡献。

同时,马洁教授和她的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域,还发现并鉴定了数个与结直肠肿瘤转移、胰腺癌耐药相关的microRNA,通过研究功能机制探讨其作为药物靶点的潜能;筛选出多个可能与胰腺癌发生和预后相关的血浆microRNA,为胰腺癌患者的辅助诊断和预后判断提供了多个候选分子标志物。在肿瘤免疫及微环境基础研究领域,利用化学诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌模型,从分子和细胞水平阐释了IL-17A/G-CSF Axis对于T细胞、MDSC和上皮细胞的调控作用,为探索慢性炎症与肿瘤的关系及慢性结肠炎促进结直肠癌的发生发展提供了新的思路,为结肠炎相关结直肠癌的治疗提供了新的分子靶点,在炎症相关结直肠癌的早期诊断和干预治疗中,具有良好的应用价值。

在肿瘤靶向治疗研究领域,马洁教授领衔构建了靶向药物载体技术平台,研发出数种新型纳米生物材料,可针对肿瘤药物的特性,选择适宜的材料,实现药物的靶向传递,为恶性肿瘤的靶向治疗及基因治疗,提供了载体技术指导原则及方法;同时他们发现了某些纳米材料能够通过诱发体内免疫应答,发挥抑制肿瘤生长的功能;通过纳米球的应用,已研发出一种pH敏感型的结肠癌靶向药物运载系统,该系统能够运载油溶性化疗药,并将静脉注射给药改变为病人更易接受的口服给药;研制了胰腺癌间质化疗新药――非同步释放吉西他滨微球缓释剂,为胰腺癌治疗提供了一种新的化疗方法;针对卵巢癌构建了微球包裹的抗CA125单链融合蛋白,该蛋白能激发极强的体液及细胞免疫,已成为临床抗卵巢癌治疗的候选疫苗之一。此部分成果获得2011年北京市科学技术三等奖、2012年华夏科学技术二等奖及两项国家发明专利授权。

同时,在肿瘤免疫治疗领域,该研究小组自2005年与日本国立癌症研究院及美国斯坦福大学合作,在中国医学科学院肿瘤医院开展体细胞治疗研究。通过研发新型过继细胞免疫治疗技术,改善了肿瘤患者的生存质量,并延长了生存期。相关成果以论文形式发表。该项目于2009年获得国家药监局审批,进入临床治疗实验,实现了实验室研究成果向临床治疗的转化。在生物医用材料领域,研发出PCL-g-PGMA/明胶复合材料和PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料,这是两种具有高细胞吸附性的聚合物支架材料,可以实现细胞的两次转染,大大提高了基因转染的效率,获得两项国家发明专利授权。

研究课题成为

抗肿瘤新药研发的趋势

马洁教授向记者强调了药物载体的研究必要性:“由于传统抗肿瘤药物存在靶器官药物浓度低、疗效不稳定等不足之处,所以开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统,改善药物在体内的代谢动力学特性,增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内,提高疗效,降低毒副作用,是国家近年来重点扶持的研究领域之一。”

马洁教授接着说:“与抗肿瘤新药的开发相比,靶向载体的开发还具有开发周期短、难度及风险小、投资回报大等优势。抗肿瘤药物靶向载体技术平台的建立不仅符合我国医药科技发展的战略需求,也将对我国抗肿瘤靶向药物及载体研究起到推动作用。因此,我们根据药物不同的理化特性和作用方式,选择适宜的材料,建立了脂质体、微球等不同类型的靶向药物传递载体,并对影响载体性能的各项指标进行了系统的研究,改进了制备工艺,制备出具有高效、低毒、可控释放等特性的理想药物载体,并将之应用于抗肿瘤的实际治疗中,为靶向药物载体的产业化发展奠定了基础。”

经过多年努力,马洁教授带领的团队成功开发出多种载药量高、靶向性强、药物释放速度可控、可适用于不同抗肿瘤药物类型的化学类药物载体,并对这些靶向制剂的关键技术指标如载体的稳定性、包封率、药物在肿瘤组织中持续的高浓度状态等特性,进行了优化和改良。

脂质体类药物载体

脂质体是人工制备的由磷脂双分子定向排列而成的微球,因其具有制备简单,对机体无毒性作用、无免疫原性及易实现靶向性等特点而倍受重视。马洁和研究小组根据药物的溶解特性,制备适宜加载不同药物的脂质体剂型,获得了载药量高、稳定性强的脂质体注射液剂型,提高了药物的抗肿瘤能力。如柔红霉素脂质体注射液,脂质体粒径为100nm左右,药物包封率大于95%,渗漏率小于5%,有效地躲避网状内皮系统的吞噬,4℃下可稳定保存2年。研究表明,脂质体柔红霉素组的肿瘤抑制率为77.59%,柔红霉素组的肿瘤抑制率为57.5%,脂质体组的肿瘤抑制率为1.45%。

肿瘤药物范文第7篇

1pH敏感型给药系统

在环境响应型药物载体中,pH敏感型的载药系统研究最为广泛,这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11].人体正常组织的pH值一般为7.4,但是当机体发生异常时,例如发烧、感染或癌变,组织往往呈现出更低的pH值[12].由于肿瘤的生长和转移十分迅速,肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖,肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸,而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出,导致肿瘤内呈酸性.需要指出的是,肿瘤部位为微酸性环境,pH值大约在6.75,肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境.肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期内涵体的pH值一般在5.0左右.溶酶体的pH值更低,为4.0~5.0[14-16].药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境,例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性;而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差,它也是多耐药性的原因之一.绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质,使得它们在pH值较低的环境中较易离子化,因此不易通过细胞膜的脂质层,从而降低了其对肿瘤细胞的毒性.因此,通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统,可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度.pH敏感的纳米药物载体分为两类,一类是在纳米粒子中含有质子供体基团,例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等.质子供体基团具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子,带有质子供体基团的链段不带电.当pH低于pKa时,带有质子供体基团的链段质子化,使链段带正电,聚合物的构型发生了变化,将负载的药物释放出来.而在整个过程中,聚合物的结构是没有变化的.例如,Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物,在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子,将阿霉素载入,形成载药纳米粒子.当环境pH小于6.8时,载药纳米粒子将阿霉素迅速释放.ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21].如图1所示,这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程.纳米粒子可分为三层,内层是疏水的聚丙交酯,中间是pH敏感的聚组氨酸,外层是亲水的聚乙二醇.在外界环境的pH发生变化时,中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩,实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放.的聚合物,在pH7.4条件下,可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素,形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统.可喜的是,在pH7.4条件下,抗肿瘤药物可快速释放出来,并表现出高效的体外抗肿瘤效果.另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统,即含有对酸易水解的化学键,在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断,致使药物载体的性能发生变化[22].在这个过程中,聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏,从而具有对pH敏感响应的性能[23].目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙键作为pH敏感键报道的最多.腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键,通过含有腙键的酸敏感药物载体,抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞,克服多耐药性,能够通过内涵体/溶酶体,提高药物进入细胞的效率.Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端,使聚合物胶束具有pH控制释放效果,此外,他们还加上了叶酸受体到胶束表面,增加系统的靶向性.抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上,获得pH敏感的纳米给药系统.体外释放实验表明,药物阿霉素在不同的pH条件下,体外的释放情况不同,表现出明显的pH敏感释放特性,在pH7.4的条件下很稳定,随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加,并且pH越低释放的速率越快,释放的也越完全.Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接,形成胶束.体外结果也显示,在生理中性pH值环境中相当稳定,但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时,由于pH值的降低,连接药物与聚合物的腙键迅速断裂,从而导致药物的大量释放.ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30],将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上,形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子,体外释放结果发现,这类纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到80%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.

而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到90%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性.我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果,对组织切片进行病理学分析.结果显示,两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度,抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来,延长了治疗时间,从而证实给药系统都具有良好的生物相容性,并能减小DOX的毒副作用,增加肿瘤的治疗效果.同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核,合成聚L-谷氨酸树状大分子,将阿霉素以腙键连接在树状大分子上,形成pH敏感释放的载药纳米粒子.体内效果也表明其相对于自由阿霉素,大大提高了抗肿瘤效果.类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上,体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性.这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客观的研究价值和应用前景.以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多,发展也非常迅速.对pH的响应更快、更主动,药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中.在较窄的pH范围内快速作出响应,产生化学、物理性质的变化,仍是此领域研究的难题[35-36].因此近年来,具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点.Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束,来特定释放于早期的内涵体.他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点,合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成胶束.胶束在生理中性条件呈负电,但到达肿瘤细胞时,由于内涵体的pH下降,甲基顺丁烯二酸基团被剪切,从而出现自由的带正电荷的胺,释放出药物.随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究,研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率.只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物,因此不足以杀死某些耐药性的细胞,而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统,不能够提高药物的内吞.因此,JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内p H环境双敏感的聚合物纳米载体.从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看,该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力.

2温度敏感纳米给药系统

人体内错综复杂的机制时刻力争保持体内动态平衡,一旦平衡被打破,不同的机体调节也是异常组织区别于正常组织的主要标志.研究发现,在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有高热[39].这是由于体内正常组织在一般情况下,血流量大、流速快、在体温升高时血管扩张,散热较快,减少了对组织的损伤,促成自我修复.而肿瘤内细胞增殖迅速、密度很高、积压的新生血管形态异常,造成血液淤滞,易形成血栓或栓塞,使得散热困难.肿瘤组织在受热后失去自我调节作用,血流量明显降低,致使肿瘤细胞代谢产生的热量和其他代谢产物不能迅速排出.同样将外加温度升高至40℃,瘤体内的温度可形成与正常组织5℃~10℃的温差,造成肿瘤细胞凋亡,而正常组织却不受损害.这就催生了热疗,作为一种新的肿瘤治疗方法,正引起医学界的重视.更值得注意的是,温度敏感型药物传递系统若与热疗结合起来能起到协同作用,能增强对肿瘤的细胞毒性[40-41].加之对肿瘤部位进行局部加热的技术已经非常成熟,如磁感应、超声波、热水浴、红外、微波等,以及在肿瘤部位加热,肿瘤血流量增大和微血管渗透性的增加能在肿瘤部位产生药物的增溶作用[42-43],温度敏感纳米药物载体近年来得到了迅猛的发展.温度敏感型聚合物纳米给药系统在溶液中存在随温度变化的相转变点,此温度称作临界溶解温度,它一般分为低临界溶解温度(LCST)和高临界溶解温度(UCST).温度敏感型聚合物主要是指聚合物链上或其侧链存在含有LCST或UCST的链段,并具有一定比例的亲疏水基团,温度的变化会影响这些基团的亲疏水作用以及分子间的氢键作用,通过结构的变化引发相变.最典型的温度敏感型聚合物是侧链同时含有疏水基团(异丙基)和亲水基团(酰胺键)的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45],它在水中的相转变温度大约在32℃.室温下(25℃~32℃),由于酰胺键的氢键作用,它在水中可以溶解,当升高温度至32℃~35℃,疏水基团之间的作用得到加强,而氢键遭到破坏[46-47],抗肿瘤药物被释放出来.

肿瘤药物范文第8篇

关键词:天然药物;肿瘤;筛选方法

【中图分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)08-0259-02

1 动物移植性肿瘤实验法

1.1 概况:迄今为止,动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%,可在同一时间内获得大量(几十至数百只或更多)生长相对均匀的肿瘤,以供实验所需。动物多选用小鼠,偶亦见大鼠和地鼠,均雌雄皆可,但每批实验只用一个性别;一般给药7~14d,在第8~15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下,药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用,这是任何体外试验不能代替的,其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。

药物抗肿瘤筛选时,最好采用3种瘤株,即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株,国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而,一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效,选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物,特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时,假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高,生长迅速,对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多,因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所(NCI)为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物,采用人癌(主要是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等)细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物,然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模,以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上,也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。

1.2 瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的,从寻找新药角度看来,按照我国目前条件和情况,筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型(EAC)、肝癌Hep腹水型(HAC)或实体型(H22)、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。

1.3 疗效评价

1.3.1 实体瘤:天然药抑制率大于30%,化学药大于40%,且经统计学处理有显著差异时,认为有苗头,需继续重复,连续3次,疗效稳定,则评定此药有一定疗效。

1.3.2 腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2~3周内全部死完,个别存活时间太长需剔除,但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%,表示实验失败;反之,若对照组20%动物存活4周以上,实验亦应作废。治疗组观察时间一般为30 d(生存超过此限者,仍按30 d计算)。其疗效以生长延长率表示,计算公式如下:生长延长率(%)=(T/C-1)×100%,其中T指给药组平均存活时间,C指模型对照组平均存活时间。

2 肿瘤细胞体外筛选法

细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前,在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系,以培养细胞为实验模型,用结晶紫染色测定法、噻唑蓝(MTT)法、丽丝胺罗丹明B(SRB)法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。

3 作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法

微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物,是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能,包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物,还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程,使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的,且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此,微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。

4 应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法

实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素,它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子(VEGF)以及酪氨酸激酶受体(VEGFR)具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成,如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。

5 端粒酶活性为作用靶点的筛选方法

端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶,对细胞增殖、衰老及永生化和癌变起重要作用,在多数肿瘤中表达较高。实验证明端粒酶与恶性肿瘤密切相关,因此端粒酶已成为当前肿瘤治疗的靶点之一。

6 以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物

DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的基本酶,广泛分布于细胞核内,通过DNA链的切割、转移和再连接来改变DNA的拓扑结构。DNA拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用,如DNA复制、基因转录、翻译、DNA重组和有丝分裂等。抗癌药物喜树碱及其衍生物的作用靶点是真核生物DNA拓扑异构酶Ⅰ,吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异黄酮类化合物、阿霉素等则作用于真核生物DNA拓扑异构酶Ⅱ。

这些药物可通过DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致肿瘤细胞的死亡。

7 结语

正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用,体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法,但都有各自的优缺点,分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信,随着分子生物学、免疫学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟,天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。

参考文献

[1] 李耀武,周有骏,朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展[J]国外医学.药学分册, 2005,(01)

[2] 朱雍,陆涛.抗肿瘤药物端粒酶抑制剂的研究进展[J]海峡药学, 2007,(05)

肿瘤药物范文第9篇

1 抑癌基因的概述

抑癌基因又称抗癌基因,是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因。癌基因、抑癌基因以及他们的表达产物最终导致肿瘤的产生。恶性肿瘤细胞由于细胞周期相关基因的改变而导致细胞周期发生异常,但区别于正常细胞的增殖仍依赖于癌细胞周期的完成。研究表明,癌细胞周期过程既有相对保守的基因,又有和正常细胞明显迥异的基因参与。所以研究并全面揭示参与癌细胞周期的相关基因,对于深入认识癌增殖机理及制定治疗策略具有特殊意义。

2 抗肿瘤药物的反应

随着人民生活水平的提高,广大人民群众越来越注重生存质量,而肿瘤患者提高生存质量的要求更为迫切。但是在肿瘤的治疗过程中,由于绝大多数抗肿瘤药物都具有不同程度的毒性,临床使用中常常导致不同程度的药物不良反应,可严重影响患者的生活质量,甚至中断治疗的进行,故医生在治疗过程中对毒副反应的防治非常重视。由于专科用药的特殊性及使用抗肿瘤药物品种的多样性,如何对抗肿瘤药物ADRS的发生率及发生规律进行系统观察与分析,及时发现及正确合理的对症处理,增强患者对化疗的耐受性,保证治疗顺利进行,提高患者生存质量就显得尤其重要。我们通过对使用抗肿瘤药物过程中出现的ADRS进行集中调查与分析,并对相关数据进行统计学处理,为临床用药及预防可能出现的不良反应提供了参考依据。

消化道不良反应中的恶心呕吐反应和造血系统不良反应中的骨髓抑制现象,药物对不良反应影响是比较大的,铂类药物消化道不良反应比较严重而骨髓抑制较轻,紫衫醇类药物骨髓抑制比较严重,消化道不良反应较轻。所以不同的药物,不同的化学结构,不同的药代学和药效学,表现为不同的不良反应。在常用抗癌药物中引起恶心、呕吐发生率由高至低一般顺序为顺铂、氟尿嗜陡、足叶乙贰、环磷酞胺、阿霉素、卡铂等。(依次按发生严重程度的顺序递减)。

消化道不良反应等不良反应随年龄的增大发生率增大,程度增强,可能因为随年龄增大,特别是50岁以后胃粘膜萎缩,胃腺萎缩,胃肠平滑肌张力降低,胃肠血流量少,营养不良,内分泌功能改变,肝药酶活性降低,药物代谢慢等,导致老年人对抗肿瘤药物耐受性大大降低,所以老年人不良反应明显增加。而年龄70岁以后发生率又明显降低,可能因为老年人70岁以后对化疗药物耐受性较好,对药物毒性不敏感。所以50岁一70岁是抗肿瘤药不良反应高发期。但是骨髓抑制不良反应随年龄的增大发生率降低,这可能因为年龄越小,细胞生长越旺盛,对药物毒性反应越敏感。故老年人在使用抗恶性肿瘤药时,应充分预测不良反应的出现及表现,并尽量采用相应的辅助药物和预防措施减少不良反应的出现。性别对不良反应影响不大,在消化道不良反应中,女性发生率略高于男性,在骨髓抑制不良反应中,男性略高于女性。治疗恶心呕吐最有效的药物是轻色胺拮抗剂,对骨髓抑制最理想的药物是重组人粒细胞刺激生长因子。

3 最基本的化疗方案

要明确化疗药物的应用顺序,不可随意颠倒。要最大限度的发挥抗肿瘤药物的治疗作用,就要做到足量、足疗程、不可随意减少药物用量,要进一步重视药物代谢酶的表型及基因型,研究合理用药、要做到尽可能个体化给药。减少ADR发生率的有效办法是有针对性的预防用药、合理联合用药、注意提高机体免疫力、加强护理预防感染、克服心理疾病。加强医院对药物不良反应的重视,把抗肿瘤药物不良反应作为一项具体的任务有本科室专人负责,把药例作为病例的一部分,在病历上能有个具置,也希望医院能够追踪病人,及时反映不良反应具体细节,争取最大限度监督和预防不良反应,达到药物应用最合理化。根据调查,传统的抗肿瘤药物如烷化剂中的唆替呱、硝卡芥、环磷酞胺等,虽然抗癌效果好,但由于不良反应严重,在临床上的使用受到一定的限制,而一些毒副作用小的植物成分药、生物反应调节剂、靶向性高的新抗肿瘤药以及防治毒副作用的辅助用药受到临床青睐,甚至辅助治疗药物费用所占比例超过抗肿瘤药,提示应积极开发寻找高效低毒的抗肿瘤药物以及价格低廉的抗肿瘤辅助用药,以满足临床需求,降低治疗费用,从而减轻肿瘤患者和国家的经济负担。提高患者的生存质量。可以预料21世纪高效低毒的抗肿瘤药物将不断上市。而对现有抗肿瘤药物出现的不良反应进行研究,寻找其中的规律,做出安全性评价,指导临床科学用药,尤其是对使用细胞毒较重的抗肿瘤药物,具有重要的现实意义。

作者简介:

任翠莲,女,(1964.10-),主管药师,张家口市怀来县医院

肿瘤药物范文第10篇

【摘要】目的 探讨肿瘤腹腔化疗药物的选择原则。方法 回顾性分析我院近年来收治的124例各类肿瘤患者,根据所用腹腔化疗药物的不同以及是否联合使用化疗药物对患者进行分类研究,通过测定CA125值、观察恶性腹水的消长情况分析化疗药物的选择以及联合用药在肿瘤腹腔化疗药物选择中的意义。结果 卵巢癌患者中,使用顺铂作为化疗药物的第一次腹腔化疗后CA125值的中值为15.7 U/mL,使用卡铂的患者为35.8 U/mL,两者相比差异显著(P〈0.05);恶性腹水患者中,联合使用化疗药物的患者总有效率为82.4%,单用化疗药物患者的总有效率为64.7%,两者相比差异显著(P〈0.05)。结论 肿瘤患者行腹腔化疗时,应根据患者病情选择适当的化疗药物,某些疾病联合使用化疗药物效果更好。

【关键词】腹腔化疗;顺铂与卡铂;联合用药

腹腔化疗是将按一定比例配置的化疗药物在规定时间注入患者腹腔,使药物直接与肿瘤细胞接触,进而杀灭肿瘤细胞的一种针对腹腔内癌细胞转移的方法。腹腔化疗能显著提高肿瘤部位的药物浓度,减灭微小病灶,降低转移灶形成的概率,是治疗腹腔肿瘤种植及转移的重要手段。通过回顾性分析我院近年来行腹腔化疗患者化疗药物的使用情况,总结出腹腔化疗药物的使用原则,现报道如下:

1 材料与方法

1.1 一般资料 从我院自2006年1月至2010年1月收治的肿瘤患者中选取124例病例,按入院原因分为卵巢癌及恶性腹水,分别记为A组、B组,其中A组(卵巢癌)患者56人,年龄48~59岁,平均46.3岁,56名患者均为晚期患者,仅采用肿瘤细胞减灭术,术前未进行化疗,均有肉眼残余病灶,按化疗药物的不同分为实验组和对照组,实验组为使用顺铂患者,共30名,对照组使用卡铂,共26人;B组(恶性腹水)患者68人,男性39人,女性29人,年龄26~73岁,平均46.7岁,引起恶性腹水的原发病中,胃癌32人,结直肠癌17人,食管癌9人,肝癌6人,胰腺癌1人,卵巢癌3人,根据是否联合使用化疗药物分为实验组合对照组,实验组联合使用化疗药物,共35人,对照组使用单一化疗药物,共33人,68名患者的肝肾功能均无明显异常。所有患者均经病理学检查确诊,各实验组与对照组患者的性别、年龄及病程均无明显差异(P0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 所有A组患者均为肿瘤细胞减灭术后采用TP化疗方案,静脉注入化疗药物艾素75mg/,1h后行腹腔化疗,腹腔穿刺后依次注入5%低分子右旋糖苷500mL、5%葡萄糖500mL、铂类药物及50g/L葡萄糖1000mL,实验组为使用顺铂患者,75 mg/,对照组为使用卡铂患者,400 mg/。腹腔用药1h后静脉滴注硫代硫酸钠,测量患者术前及第一次化疗后CA125水平;B组患者实验组行顺铂联合氟尿嘧啶腹腔化疗,化疗前先行腹腔穿刺抽尽腹水,后依次注入含60~100mg顺铂的生理盐水、1000~1500mg氟尿嘧啶及10mg地塞米松。对照组仅使用氟尿嘧啶。用药间隔3周以上。

1.3 评价方法 A组患者根据CA125值衡量化疗效果[1];B组患者根据WTO的评价标准,将腹水消失且持续四周以上者认为完全缓解(CR),腹水减少50%以上且持续四周以上者认为部分缓解(PR),腹水减少不足50%者认为稳定(SD),一个月内腹水恢复至原来水平甚至更甚者认为恶化(PD)。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0处理数据,先将CA125值及下降水平转换成自然对数,使其呈正态分布后行t检验;总有效率行t检验,检验水准设为0.05,当P〈0.05时,认为差异显著具有统计学意义。

2 结果

2.1 A组患者近期疗效比较 实验组患者第一次化疗前CA125值的中值为108.1 U/mL,第一次化疗后为15.7 U/mL,对照组患者第一次化疗前为134.9 U/mL,第一次化疗后为35.8 U/mL,将下降水平转换成自然对数后行t检验,两者差异显著(P〈0.05),具有统计学意义。详见表1.

2.2 B组患者总有效率的比较 实验组患者的总有效率为82.4%,对照组患者为64.7%,两者相比差异显著(P〈0.05),具有统计学意义。详见表2.

3 讨论

腹腔化疗开始于20世纪50年代左右,现已广泛应用于腹腔肿瘤的治疗。通过回顾性分析我院腹腔化疗的用药情况,我们认为选择化疗药物时应根据病情选择药物,充分把握用药时机并正确联合使用化疗药物。不同组织来源的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性不同,不同化疗药物对同一肿瘤细胞的效果亦不同,药物动力学认为,良好的穿透能力能提高药物疗效。对于卵巢癌患者,肿瘤细胞减灭术后联合铂类药物行腹腔化疗已成为美国国家综合癌症网的推荐疗法[2],常用的铂类药物为顺铂和卡铂,静脉化疗中,卡铂在疗效及毒副作用方面均优于顺铂,然而,我们发现在腹腔化疗中,顺铂的近期疗效却优于卡铂。腹腔化疗中,化疗药物通过扩散、渗透作用,腹膜吸收以及毛细血管和淋巴管到达肿瘤病灶,并富集至一定药物浓度,进而起到对肿瘤细胞的杀伤作用[3],正电子发射测定显示,顺铂的穿透能力较卡铂强,故而对于术后仍有肉眼残余病灶的卵巢癌患者,选用顺铂的短期疗效优于选用卡铂,因此,在腹腔化疗中,根据患者情况选用化疗药物能达到更好的疗效。腹腔化疗可单一用药,也可联合用药。联合用药可提高药物浓度,从而达到增强药效的目的,因此联合用药已成为腹腔化疗用药的发展趋势。对于恶性腹水患者,顺铂和氟尿嘧啶在腹腔化疗时,均可与肿瘤组织密切接触并向其内部扩散,杀伤肿瘤组织,使得恶性渗出停止并解除淋巴管阻塞,从而使腹水减少。顺铂和氟尿嘧啶分属两类不同的化疗药物,顺铂可杀灭多种肿瘤细胞,氟尿嘧啶对腺癌较为敏感,但两者均具有抗肿瘤谱广且无交叉耐药的特性,两种单用时均对肿瘤有较好疗效。顺铂与氟尿嘧啶的作用机制和作用时间不同,联合应用时,毒副作用并不增加[4],但两者的协同作用可提高抗肿瘤的效果[5]。因此,在选择腹腔化疗药物时,可联合用药增强疗效。

综上所述,选择肿瘤腹腔化疗药物时,根据患者病情合理用药,正确联合用药可提高化疗的效果,在腹腔化疗过程中有重要意义。

参考文献

[1] 王海红.多西紫杉醇、草酸铂静脉联合顺铂腹腔化疗晚期卵巢癌合并腹水30例临床观察.中国现代医生,2008,46(26):91-92.

[2] 孙淑君.晚期卵巢癌术后顺铂与卡铂腹腔化疗的近期作用比较.医学信息,2010,8:2194-2195.

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作者单位:336400 江西省上高县中医院

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