药物研发工作经验总结范文
时间：2023-10-03 20:02:19
药物研发工作经验总结篇1
关键词中药新药研究开发现状方法
21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。
一、现状
美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，
三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。
2.进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。
3.从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。
4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平
中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。
中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。
乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。
确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。
5.将生物技术应用于中药新药的研究
应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。
6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱傅里叶变换红外光谱质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱(LC/MS)以及液相色谱质谱质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。
7.制剂工艺现代新技术新方法的应用
如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β环糊精包合等技术的应用［4，10］。
8.其它
重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。
开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。
三、结语
药物研发工作经验总结篇2
关键词 中药新药 研究开发 现状 方法
一、现状
美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物??"伟哥",一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来,风靡世界,说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10~12年,耗资2亿美元以上,且高风险,世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%~20%研究开发新药[1,2]。
中药研究开发是国际热门课题:国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家,年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后,1997年又制定了"植物药在美批准法"(草案),不再要求草药产品是已知结构的单体纯品,而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家,达22亿美元[2]。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元,银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元;德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者,开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品;其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体"槟榔碱"。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分,胡黄连中提取的"胡黄连素",用于治疗漫性乙肝,以及来自巴戟天根的一种新型成分"bacoside",作为增智药品,用于提高人的记忆力[3]。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册,其中一类新药占11.5%,二类占6.5%,三、四类各占40%,五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少;对于三类新药的研制也多相重复,忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高;研制的整体水平不高,低水平重复现象严重[4]。尽管如此,新药仍取得了很高的经济效益,占整个药品销售额10%以上,利润大约在20%以上,1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好,是新型结构的抗疟药;为提高抗疟效价,进行了大量结构改造工作,成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物,此药被国际认可,引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔,已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请,并分别于1997年12月和1998年3月通过了"复方丹参滴丸"和"银杏灵"新药临床研究(IND)预审,实现了中药的历史性突破[5],随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1. 加强天然产物活性成分研究,从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来,从天然产物中研究开发新药,最引人瞩目的成果当算紫杉醇,1992年批准上市,作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来,我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床,其中,两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素,都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究,从而发现临床上有用的原型药物,存在着极大的机遇,发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物,经结构修饰和改造,寻找疗效更高、结构更为简单,并且便于大生产的、安全有效的候选化合物,再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道,现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究,导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验,归纳上升到理论(1)生物同型基取代说,(2)活性成分相结合,(3)受体假说,(4)药物潜伏化,(5)中草药有效化学成分配位化学学说,并获得一些成果。总之,从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域,成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外,有关近代生物转化和生物合成理论和技术,也应认真汲取,以开阔新药研制思路[6]。
2. 进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结,选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开,分别检验其疗效,然后或者单用,或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙[1]。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析,从黄芪总皂甙分离出21种成分,其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效,以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳,可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息,美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf,可能作为新型非成瘾性高效止痛剂[6]。
3. 从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结,许多方剂疗效确切,这是我国的优势,是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病"当归芦荟丸"的有效单味药,从中分得有效成分靛玉红,再经结构改造合成了"异靛甲",其疗效更高,毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,又到化学纯三氧化二砷,终于研制成功"以毒攻毒"的"癌灵一号"注射液,创造了白血病临床治疗的"人间奇迹"。
4. 加强中药有效部位研究,提高中药新药研制水平
中药有效部位研究,可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域,创造有中国特色的新医药学。
中医临床用药的主要形式是中药复方,它是中医理法方药的具体运用,体现了中医治疗重视扶正祛邪,标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则,是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法,所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验,开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色[4]。
乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨[7]。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关,而且与辅助成分也有关。因此,越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一,用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵,确定可用于复方质量控制的模式,并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果;直接试验设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等操作,最终确定"最优"复方。确定复方有效部位,探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使),建立复方量效关系,对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点,也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药,推动中药走向世界。
5. 将生物技术应用于中药新药的研究
应用生物技术特别是基因工程,对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控,可以大大增加有效成分的含量,在研制开发中药新药的过程中,对活性成分的分离纯化,构效关系的研究,定向诱导有效活性成分的生成,新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术[8]。
6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主,这些手段所提供的参数,如Rf值、tR值等都不是绝对的,而是仪器设备依存的;作为标准参数,尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看,联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来,进行质谱分析,从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越,如质荷比,是一个物理参数,不会受仪器和实验条件不同变化,容易建立标准谱图库;质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数;对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外,还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术,亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合,使成分分离的能力大大提高;CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系,尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击,这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流[9]。
7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用
如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等,以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外,尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用[4,10]。
8. 其它
重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物[6]及中药非处方药的研究开发。
开发恶性肿瘤,艾滋病,心脑血管疾病,肝病,感染性疾病,风湿及类风湿病,老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等,抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药,将有很好的前景[11]。
三、结语
总之,中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础,采用现代科学技术的方法,开展中西医药学相结合的研究方向,多学科的渗透与协作,推行国际规范,走真正创新之路,中药新药在21世纪必将创造辉煌!
参考文献
1 沈家祥等,中国药学杂志,1997;32(11):667~671
2 马剑文,中国药房,1997;8(6):243~249
3 徐铮奎,中国制药信息,1998;14(6):14~15
4 冯孝章,中药新药与临床药理,1998;9(3):134~137
5 本刊编辑部,国外医药?植物药分册,1998;13(6):243~245
6 蔡定国,中药新药与临床药理,1998;9(3):137~140
7 乔延江等,北京中医药大学学报,1998;21(5):17~19
8 果德安,国外医药?植物药分册,1998;13(6):257~262
9 梁曦云等,国外医药?植物药分册,1998;13(6):250~254
10 杨义芳,江西省药学会1996年学术年会论文集,南昌,1996:1~5
药物研发工作经验总结篇3
关键词： 药剂学实验教学 研究性实验 教学改革
药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性应用科学技术，具有很强的实践性、应用性。不仅要求学生掌握药物剂型和制备理论、生产工艺技术及质量控制的基础知识，而且要求学生初步具备制剂设计和制备的能力及分析和解决制剂质量问题的能力。目前的药剂学实验教学多以验证性实验为主，内容多为普通剂型的制备实验和基本仪器设备使用技能训练，与药剂学发展前沿相脱节。学生自主学习的积极性不高，而且对制剂设计、制备与质量检验缺乏系统的训练，不利于创新能力的培养。因此，改革传统的药剂实验教学内容和模式已成为当务之急。近年来，我们在药剂学实验教学中开展了研究性实验，旨在为实验教学的改革及培养学生创新能力提供有益的探索。
1.药剂学实验教学中开展研究性实验的实施步骤
本次教学改革选择紧跟药剂学发展前沿、具有前瞻性的课题――治疗糖尿病药物的缓控释制剂的设计、制备与质量检验为研究题目，让学生尝试综合应用已掌握的基本知识与技能，查阅文献并进行实验设计。实验方案进行可行性论证后进行实验，使学生掌握缓控释制剂的处方设计与制备及质量控制方法，并体验探索性科学研究的乐趣。
1.1学生的组织形式及指导教师的工作指导。
学生根据自己的意愿或研究兴趣组成研究小组，每组2―3名学生，每位教师负责指导2个研究小组。研究课题由指导教师定为“盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的制备与质量检验”。在实验开始前，由指导教师对教学模式进行说明，并对研究课题和科研基本步骤进行简单讲座或指导，然后由学生查阅文献资料并进行实验设计。实验开始前，指导教师向学生介绍实验室主要仪器和设备的性能、用途及操作规程；在选择、使用实验用试剂时，给学生以参考性指导建议；协助学生处理实验过程中出现的各种问题，并指导学生完成实验总结及简单的实验论文撰写。
1.2查阅文献与实验设计。
要求学生自主查阅文献，了解盐酸二甲双胍药物新剂型的研究进展，了解缓释\肠溶制剂的常规制备方法和工艺及制剂质量标准的常规检测项目。在完成综述的基础上，要求学生运用已经了解的凝胶骨架片和肠溶片的制备处方\工艺来设计盐酸二甲双胍缓释片和肠溶片的处方及制备工艺并，运用已经掌握的药物鉴别、检查与含量测定方法，对盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的质量检验进行实验设计。实验设计以学生研究小组为单位完成，由指导教师协助进行可行性论证。
1.3实验实施。
课题实施是实行研究性实验的核心内容。在实验实施前，由指导教师协助学生进行实验的准备工作，包括所需的原料药、医药辅料、实验试剂和各种实验仪器设备。实验以学生研究小组为单位进行，指导教师协助学生进行有效的统筹规划，既保证实验顺利进行，又节约实验时间，还协助学生处理实验实施过程中出现的各种问题。
1.4实验总结和考评方法。
实验结束后，指导教师指导学生进行实验总结。要求学生提交实验报告，主要内容包括实验目的、实验原理、实验内容、结果与讨论。重点要求学生详细记录实验项目与实验步骤，准确描述实验中观察到的现象和遇到的问题及解决方案和思考。实验过程结束后，指导教师及所有学生进行总结讨论会，总结本次研究性实验的收获和经验教训，提出改进的建议等。
衡量学生的实践水平应从多方面考核，因此我们将药剂学研究性实验评分项目具体确定为文献综述、实验设计方案、实验技能和实验报告四个方面。文献综述（满分20分）主要考查学生文献检索和对信息进行分类总结的能力；实验设计方案（满分20分）主要考查实验方案的设计是否合理；实验技能考核（满分40分）主要考查实验操作是否规范，仪器设备的选择与使用是否正确，能否将理论和实践相融合；实验报告（满分20分）要求实验报告应实事求是，书写工整，条理清晰。
2.药剂学实验教学中开展研究性实验的效果与体会
2.1激发了学生的学习兴趣，提高了学习的主动性和积极性。
以往的验证性实验课多采用教师讲解或演示实验，学生模仿或重复实验的教学模式，限制了学生的操作能力和独立思考能力的发挥。研究性实验给了学生自由发挥的空间，从设计实验到实验报告撰写的全过程中，学生的积极性和主动性得到了充分发挥。学生常常为了一个实验步骤查阅大量的参考文献，从中筛选出最佳方案。
2.2增强了学生的创新意识和实践能力。
开展研究性实验增强了学生的创新意识，培养了学生的实践能力。与验证性实验不同，研究性实验强调学生自行设计、自行实施和总结实验。在课题实施过程中，学生能够根据缓释片出现的质量问题积极思考，做出合理分析并及时进行处方调整，反复实验探索最优处方工艺。学生们积极探索的精神和创新意识的发挥远远超出教师最初的设想，值得肯定和进一步发扬。
2.3培养了学生的科研素质。
科研素质的培养是素质教育的重要方面，学生意识到进行科研工作需要有选题的创新性、作风的严谨性和工作的艰苦性，深知科研成果的来之不易，只有通过扎实、艰苦和坚韧的工作，才能取得一定成绩。通过教师的指导，学生了解了从选题、设计、实施到结果分析、论文撰写等从事科学研究的过程，为今后从事科研活动打下了坚实的基础。
2.4提高了教师的自身素质和执教能力。
通过对学生自行设计性实验的指导，指导教师提高了自身素质和执教能力。要想给予学生正确的指导，教师自身应具备较好的科研素质和渊博的知识，还要具备较好的指导技巧。既不能限制学生的创新能力，又要避免学生设计难于实施或没有实际意义的课题，对学生自发的创新和探索给予积极的鼓励和良好的引导。
综上所述，通过药剂学实验教学方法的改进，充分调动了学生的主动性和积极性，提高了学生分析问题、解决问题的能力，不仅使学生的基础知识更加扎实，整合了学生的知识构架，促进了多学科知识的交叉与融合，而且培养了学生的创新精神和创新能力，是培养高质量、高素质人才的重要手段。
参考文献：
［1］贾乙，唐渊，刘雅等.药剂学实验教学改革的实践［J］.中国医药导报，2010，7：87-88.
［2］康慧群.药剂学实验教学现状及改进方法［J］.现代医药卫生，2010，26，（11）：33-34.
［3］韦文俊.浅谈药剂学实验教学现状及改革［J］.广西中医学院学报，2008，1，（11）：106-107.
药物研发工作经验总结篇4
提起绞股蓝，业界人士都会立即想到徐世明。这位当年从北京医科大学药学系毕业的年轻人，放弃留京工作机会，毅然回到陕西安康，一头扎进秦巴山区从事药用植物资源的开发研究，数十年如一日，开发出包括绞股蓝、索骨丹等30多种重要药用植物，在医药行业做出巨大贡献，成为了中国绞股蓝第～人，他的事迹在药界传为佳话。1 974年从北京医科大学毕业的徐世明，技术专长是中草药成分化学，药用植物的研究与开发。30多年来，对绞股蓝的开发研究是他最突出的成就。在秦巴山区艰苦的环境里，他认准了这里丰富的药用植物资源努力开创适合贫穷落后的边远山区脱贫致富而具有特色性的优势产业，他的足迹踏遍了川、陕、鄂、渝地带和人迹罕至的荒山野岭，采集原生植物标本，寻找具有开发价值的新药源。
1 9 8 2年他从资源调查、品种鉴别、本草验证开始，在非常简陋的实验室开始了绞股蓝的研究课题几百个日日夜夜的辛苦工作，初步完成了基础研究，又几经奔赴北京中医大学、北京医科大学利用其实验设施运用先进的科学技术手段，从植物化学、药理、药效，毒理等方面进行深八研究，确定了绞股蓝植物富含皂甙、黄酮多糖三大类有效物质，可分离得到83种具有人参皂甙基本结构的单体皂甙一A，在五加科以外植物中发现了富含人参皂甙类物质的新药源，并在临床实验、生产工艺、质量标准等方面进行了实质性攻关，成功的研制出国家二类新药――绞股蓝总甙原料药、绞股蓝总甙片，于1986年1 0月2 3日作为首批中药二类新药研究示范性项目，通过国家新药评审委员会审定，并列人国家中药保护品种。他并未因取得成果而止步，而是以绞股蓝的研究为契机，进行系列产品的开发和研究，创制出医药、食品饮料、绿色化妆品、降低副作用的安全低毒卷烟等四大类80多种新产品，获得了1 9项国家发明专利，100多项科研成果，有多项研究填补了国内空白。把科技成果产业化是徐世明教授全身投入西部大开发，促进地方经济振兴的又一大举措，他先后将一批技术含量高，疗效确切，市场前景好和容量大的医药、绿色化妆品、药物烟用添加剂等产品，转化给安康地区中药厂等企业投产，并成为这些企业的主导产品，年实现收入高达10亿元。有力的推动了贫困山区特色经济的长足发展，产生了巨大的经济效益和社会效益。另～方面，他将科研成果所产生的资本积累和专利技术联合多家股东，严格按GMP要求建成现代化制药企业――安康北医大制药股份有限公司，其具备年产20亿片(粒支、包)生产能力，年产值1 0亿元，现已通过国家GMP认证。公司产品有绞股蓝总甙(原料药)葛根素(原料药)、绞股蓝总甙胶囊，克拉霉素分散片、颗粒剂、氧氟沙星、盐酸雷尼替丁、参桂胶囊，绞股蓝总甙滴丸、乳康胶囊、康静胶囊、股蓝泼尼松片、六味地黄口咀片等产品。其中绞股蓝总甙胶囊为国家专利产品，国家中药保护品种。部级新药新型无副作用激素类药物“股蓝泼尼松片”属国内外首创，填补了该领域空白。绞股蓝规范化种植基地的建设已于2()04年11月通过国家食品药品监督管理局GAP专家认证验收。一个集产、学、研相结合，科、工贸为一体的现代化制药企业，正在西部崛起。徐世明教授艰苦创业，把国家利益放到首位为西部区域经济发展所作出的贡献，同样得到了党和国家的肯定，他曾先后获得中共陕西省委优秀共产党员专家、陕西省有突出贡献专家，国家“星火”计划先进个人、国家“星火”计划科技进步二等奖、科技部科技进步一等奖。他还获得陕西省十大发明家称号，被国务院授予有突出贡献的中青年专家称号，享受政府特殊津贴，被评为陕西省优秀科技工作者，优秀中青年专家、陕西省劳动模范、全国”五一“劳动奖章获得者。
药物研发工作经验总结篇5
[关键词] 临床用药；生化检验；结果；影响；准确性
[中图分类号] R446 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）08（b）-0192-02
已有研究证实，临床用药会对生化检验结果产生明显的影响，药物对检验的影响通常包含两点，第一，药物作用于机体，改变机体的生理功能，进而对检验指标造成影响；第二，药物属于化合物，其可对检测靶标或者是检验过程产生直接的而影响。不同的药物对生化检验结果的影响也不同[1]。该研究从药物影响生化检验的机制、不同的临床用药对不同检测指标的影响进行了综述，并总结了一些相应的应对措施。
1 临床用药对生化检验结果影响的机制
该次研究主要选择了于义征、程涌江、朱斌、颜廷发、张瑞强、魏建伟、邱晓青、周卫东等众多专家的研究成果进行综合整理，药物应用对生化检验结果的影响各位专家进行了详尽的分析，总结其影响机制通常包含5点，第一，药物作用于机体，即药物作用的影响；第二，不同种类药物之间可产生相互作用，也就是联合用药所造成的影响。第三，制药过程的影响，即药物制作过程中混入杂质也会对检验结果造成影响。第四， 药物的生物靶向作用，一些药物会容易发生聚集，高浓度药物会对个脏器造成一定程度的损害，进而影响到生化检验指标的水平；第五，药物会对生化检验过程产生直接干扰。临床用药对生化检验结果的影响机制相对较多，影响因素较多，多种因素又联合作用，因此在今后的临床检验工作中应对药物的作用引起重视，积极对影响因素进行了解，并进行有效的避免。
2 临床用药对不同检测指标的影响
临床用药也会在一定程度上对部分生化检验指标结果造成影响，如会影响到血糖、血脂、酶等指标的检验结果，并且还会影响到电解质，因此在生化检验中应对患者的近期用药情况进行积极的了解，针对具体情况作出检验工作调整，以保证检验结果的准确性和可靠性。
2.1 对血糖、血脂的影响
糖尿病诊断的重要依据即为血糖检测及血脂检测，然而在时间的临床用药中，多数药物都可能会对血糖血脂水平造成影响，进而使得检测结果出现一定的改变。关于这一方面的知识，于义征、朱斌等专家在其文章中，进行了详细报道[3-4]。如为患者输入大量葡萄糖，或者给予患者对烟酸、甲状腺素、右旋糖酐40、环磷酰胺、避孕药及利尿剂等药物，在测定患者血糖及血脂时，可发现患者血糖水平明显升高；在给予患者左旋多巴、普萘洛尔、利血平、氯丙嗪Vit C、肾上腺皮质激素、胰岛素等药物时，可致使人体血糖水平显著下降，尤其是在使用维生素C，且其在人体血液中浓度达到45 mg/L后，患者血糖水平可下降65%甚至更多。该研究针对这一报道进行了临床深入研究，根据研究结果显示与几位专家的报道存在一致性，证实诸多药物的应用会使患者血糖水平发生显著升高，而某些药物的应用则可以降低血糖水平，因此，临床上必须要给予其充分的关注。
临床用药也会在一定程度上影响血脂的检测结果，颜廷发在其报道中进行了阐述[5]。如在应用阿魏酸钠、安乃近、止血敏等药物后可导致患者胆固醇、高密度脂蛋白及三酰甘油等的测定值下降；而在用药新霉素、卡那霉素、异烟肼等药物后则可引起肝细胞中毒，进而对胆固醇的测定结果造成影响。针对这一报道笔者进行了临床深入研究，根据研究结果显示与几位专家的报道存在一致性，证实诸多药物的应用会使患者血脂水平发生显著升高，而某些药物的应用则可以降低血脂水平，临床检验工作者和医师应对其给予足够重视，以免影响检测结果。
2.2 对酶类的影响
在为患者展开临床治疗中，若大量使用部分药物后，部分药物和标本或试剂可发生特定反应，在不同程度上对患者酶检验结果造成影响，且其影响程度通常难以预测。张瑞强、霍永华等专家对临床用药情况对酶类的影响进行了报道[6-7]。给予患者氯丙嗪、奎宁等药物极易对患者的天冬氨酸氨基转移酶、心肌酶、丙胺酶氨基转移酶等水平造成影响，使之升高；而给予患者氨基糖苷类、抗甲状腺药物、抗心律失常、大环内酯类药物等在极易对患者的肝脏酶类造成影响，这一影响通常表现在肝脏酶谱之上，主要为可致使乳酸脱氢酶、丙胺酶氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶等升高，或者患者表现出高胆红素血症；苯妥英或苯巴比妥可诱导谷氨酰转肽酶合成及分泌，可致使成人谷氨酰转肽酶升高200%左右，致使儿童谷氨酰转肽酶升高400%左右。妥布霉素应用于临床中不仅可致使丙胺酶氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶水平大幅提高，同时也可导致心肌酶谱明显升高。对于这几种情况，魏建伟医生在其报道中也有论述[8]，表明阿司匹林可以是淀粉酶、碱性磷酸酶水平偏高，吲哚美辛可使谷丙转氨酶水平偏高。
2.3 对电解质的影响
邱晓青、周卫东等[9-10]其它专家对临床用药中影响电解质的情况进行了报道。利尿剂的使用极易导致低血钾、低血容量等现象发生，研究结果表明若长时间给予患者氢氯噻嗪、利尿酸等利尿剂还可能导致患者出现高氮质血症及高尿酸血症等现象。而给予患者肾上腺素则极易对磷、钙的吸收造成影响，使得排泄物增加，致使血肿的钙与磷含量发生明显降低；盐皮质激素则很容易导致水钠潴留，会引起低钾血症等。因此，检验人员必须要加强对各项检验项目操作步骤及程序的重视，同时对于可能会对药物产生干扰的检验方式应采用特异性较好的方式进行，或适当的改进试验方法；另外，检验人员还应加强对研究工作开展的重视，认真对各方面的信息进行收集及整理；另外，检验人员还要加强和临床医生联系的重视，嘱咐临床医生应认真对患者的用药史进行了解，且要清晰在申请单上标注；对于会对检验结果产生干扰的药物，应立即告知临床医生，且要及时停止用药或改用其他药物；若检验结果有疑问，检验人员应以患者的实际情况为依据，建议患者停止用药，并进行复查。
2.4 其它
张瑞强[6]报道了不同的抗风湿药物对生化检验指标的影响，程涌江医生报道了肾上腺素药物对生化检验的影响，WalidF.GelladMD、Michael E. Thase等国外医生对多巴胺药物对生化检验指标的影响进行了详细分析，这些均要重视。该研究同样认为在生化检验指标上，要注意不同的抗风湿药物和肾上腺类药物的影响，因此应根据具体患者进行具体分析，以为得到更为准确的临床检验结果提供保障。
3 生化检验中避免临床用药影响的应对措施
通过对临床用药对不同检验指标的影响分析，总结以上几位专家和张治文、李丰品等医生的报道，该研究列出以下几点应对措施，以期为解决这一问题提供借鉴经验。
不同药物可对生活结果造成极大、且复杂影响，比如一种药物可能会影响多种药物的测定结果，而一种测定结果也会受多种药物的影响。为避免不同用药对检验结果的影响，所以临床生化检验受到药物的影响时，应加强与临床科室间联系的重视，对各影响因素进行全方位的综合考虑，比如过用药量较大，且标本预留时间较短等都可能会对检验结果造成影响；同时若检验结果和临床有差异性，且患者无其他并发症发生时则要进行全面的分析，若实验室质控结果合格，则应考虑为药物干扰。另外，为预防或减少药物影响生化检验结果，检验人员就必须要加强与药师等联系的重视，若生活检验结果及临床表现出现异常现象时应及时了解患者是否在检查前使用药物，同时还应采取针对性的措施进行处理。此外，临床医生对检验结果的熟悉程度也是影响检验结果的一项重要因素，因此，在进行生活检验前，应该注意药物的使用，在疾病治疗中，医生和检验人员应该注意配合，如果需要检验时则可以使用一些对检验结果没有影响的药物，从而可能减少临床使用药物对生化检验结果的影响，以能够对生化检验结果的准确性进行提高。另外还可以尽量选择一些特异性比较好的方法进行检验。提高检验人员以及医生的业务能力，特别是医生要了解药物代谢的基本特征，掌握可能影响检验项目的各种药物，在患者进行生化检验之前，有意识的了解患者最近的用药史，选择合适的检验项目和时间。在明确药可能会对检验结果造成影响时应适当的对检测技术进行改进，或采用其他方法进行检验，尽可能减少药物对生化检验的影响。
4 总结
临床用药会对生化检验结果产生较大的影响，在今后的临床检验工作中，应注意减少临床用药对生化检验结果的影响。临床用药中，应保持用药准确性，清楚药物对检测指标的影响，在检测之前为保证检测的准确性尽量采取一些有效的控制措施，以保证良好的检测结果，为临床治疗提供更加可靠的参考依据。目前临床生化检验已经成为诊断和治疗中的一项常规检查手段，因此对影响检验结果的因素进行熟悉和认识，针对影响因素展开积极有效的控制措施，减少对生化检验的影响。如今，研究虽然有一定的收获，但是并不能完全解决临床用药对生化检验结果的影响，临床实际中还有一些具体的应用问题需要进一步解决，其意义重大，值得等多专家关注。
[参考文献]
[1] 杨秀华.尿液干化学检验影响因素分析及质量控制[J].当代医学， 2010，16（16）：79-80.
[2] 于义征.药物因素对检验结果的影响[J].中外健康文摘，2010，7（26）：89.
[3] 程涌江，李丽，卢卫国，等.酚磺乙胺对部分生化检验项目干扰的相关研究[J].国际检验医学杂志，2011，12（11）：344-346.
[4] 朱斌，吴超，蔡映云，等.药物对临床诊断的干扰及其对策[J].中国药师，2011，27（2）：210.
[5] 颜廷发.药物对临床医学检验结果的影响分析[J].中外医疗，2009，28（10）：102.
[6] 张瑞强.探究药物对临床检验结果的重大影响[J].按摩与康复医学，2011，32（1）：56.
[7] 霍永华，于 芳，邢毛毛.溶血标本对生化检验结果的影响及对策探讨[J].临床合理用药杂志，2012，5（10）：654.
[8] 魏建伟，邱群芳，李明静，等.临床用药影响生化检验结果研究进展[J].当代医学，2011，10（1）：95.
[9] 邱晓青，毛艳军，赵蓉蓉.药物对临床医学检验结果的影响分析[J].中国社区医师，2011，13（4）：24.
[10] 周卫东，谭为.药物对检验结果的干扰及其预防措施[J].实验与检验医，2010，25（01）：100.
[11] 程涌江，李丽，卢卫国，等.酚磺乙胺对部分生化检验项目干扰的相关研究[J].国际检验医学杂志，2011，12（11）：344-346.
药物研发工作经验总结篇6
关键词：药物化学 实验教学 若干思考
通过近几年药物化学的实验教学，不仅可以帮助学生理解课堂上学的理论知识，同时也可激发学生的学习兴趣，还能帮助学生了解药品的合成、生产、检验、研发等一些基本过程。目前药物化学实验基本上都是采用几个经典实验的合成，如阿司匹林、苯妥英锌、普鲁卡因、磺胺醋酰钠等的合成，为什么会选择这些药物的合成作为实验内容，是考虑到这些实验方法成熟，实验操作简单。这样传统的实验教学方法在一定程度上加深了学生对理论知识的理解，同时也培养了学生实践技能动手能力，但是这样简单验证性实验的弊端也显而易见。此类实验操作简单，合成路线成熟，学生“照葫芦画瓢”很易完成，同时对实验忘记也特别快。对学生实践动手、选题、文献查阅、设计实验、创新能力等方面的能力得不到很好的培养和锻炼，针对目前实验教学的诸多因素，笔者结合近几年的实验教学经验，进行了一些探索和思考。
一、药物化学实验开设时间的选择
药物化学实验设计的药物化学知识广、实验内容多，操作也相对复杂，要求学生具备一定的药物化学知识和实验操作能力。因此，应综合考虑药物化学实验开设的最佳时间。首先，开设药物化学实验，应该是开设在相应的药物化学理论知识学习之后，学生掌握了一定的药物化学理论知识基础；其次，应该是开设在有机化学系统学习之后，使学生熟悉掌握了一些常用药物仪器、试剂等的操作和取用方法；再次，应选开在学生掌握了一定药物化学实验操作技能之后，不宜在边上理论课时边开实验课，因为学生还没有全面了解药物化学理论知识，同时也不具备实际操作技能水平。
鉴于以上诸多因素，笔者建议药物化学实验开设在大学二、三年级以上，第二学期开设为宜。即大学专科生，选开在大二第二学期；大学本科生，选开在大三第二学期。此时，理论知识已经基本完全学习，学生基本熟悉了药物化学的一些仪器试剂，同时已在其他实验中掌握了药物化学的基本操作，并能将其运用到药物化学反应原理和后处理的系列操作。从学生的角度出发，学生可以自己动手验证系列理论知识对药物的合成、研究、合成、检验、提纯等基本流程是否一致。从老师的角度出发，是检验学生能否较好地运用多种实验手段解决实际问题能力的有效途径。故药物化学实验开设应选择在此时间段为宜，才符合药物化学实验的特点，也能更好地激发学生的兴趣，同时也达到了药物化学的教学目的。
二、培养学生创新能力，开展探索性实验
实验教学具有一定的研究性、实践性、综合性、设计性、探索性和创新性，是培养创新应用型人才的重要环节。目前在我国高等教育中，过多的是重理论轻实践，学生主动性不强，实验操作过分依赖教师和实验讲义。教师为了顺利完成实验教学任务，保证实验安全全心全力示演、讲授，而学生在实际操作中对照实验讲义按步操作，这样就忽视了学生创新能力和探索性思维的培养，学生在实际工作中缺乏独立分析和解决问题的方法和能力。针对类似现象，笔者将学生创新能力、探索性思维方式等作为实验的重点，在实验课前专门设计了实验预习报告本，并将实验课分成不同小组，目的是引导学生运用所学知识综合分析，独立思考，提出自己的看法和想法，进一步培训学生创新能力和探索性思维的习惯。在实验过程中引导学生研究新的合成路线和方法，让各小组自行组织研讨，查阅资料提出该实验新的不同合成路线和方法，并进行指导和修正，让学生充分发挥想象力，将设计的方案反复讨论，必要时提供相关试剂、仪器和实验场所，让学生亲自动手操作验证与讲义上的区别，针对结果认真分析总结。这样的实验设计大大增加了学生创新、探索能力的培养，同时也大大提升了学生实验的兴趣，学生真正感觉到自己的成就感，提高了学生学习的积极性和主动性，对实验教学质量也大有提高。
三、改革实验考核方式，增强实验的开放性
日前，诸多高校药物化学实验考核基本上是平时成绩、考勤成绩、考试成绩三部分组成，三部分成绩在总成绩中占有一定的比例，即使是期末考试没有考好，平时和考勤好，总成绩不会受大的影响，就出现了各方面成绩不公平因素。考核方式主要是笔试为主，在考试时，由老师根据日常的验证性实验提出多个相关问题，学生采取随机抽签，在规定的时间内学生独立完成所抽题目，老师再进行批改，结合平时成绩、考勤、卷面分数折合成总成绩的考核形式。这样的考核过程、内容，在很大程度上都是在相同的实验室完成相同的实验内容，存在许多不可避免的片面性、依赖性及抄袭等不良现象。为了改变这些不良因素，建议药物化学实验考核应加以改革，除了平时考勤、平时作业考核外，考试内容应该包括药物化学实验中常用的实验装置搭建、未知药品的鉴定、分离提纯、新药品合成路线设计、实验步骤改进等综合性考核方式，增强学生的综合素质。
在药物化学实验教学改革过程中，应增强实验的开发性。除了让学生掌握基本实验原理、实验方法、实验操作等，还应培养学生创新、科研能力，让学生根据已做实验和掌握的知识技能，尝试新的方法和合成路线，看会得到什么结果，并对所得结果进行综合性分析。对出现的新问题和现象进行研究，有利于提高学生解决问题、分析问题的综合能力。如药物化学实验课中阿司匹林的合成是以水杨酸和醋酐为原料，在浓硫酸做催化的条件下合成的。可根据学生已学过的实验酰化反应原理，从产物出发，让学生自己选择原料，设计实验合成路线，利用开放性实验进行探讨，培养学生创新、科研的综合能力。
综上所述，为使实验教学能够适应新时期人才培养方案，真正能为社会、国家培养实际动手能力强、高技能应用型人才做出贡献。笔者结合近几年所带药物化学实验的教学，浅谈了药物化学实验教学的几点不成熟思考和酌见，希望有更多的药物化学实验专家、老师共同多多参加交流，吸纳更宝贵的建议和经验。药物化学实验是整个高等教育教学活动之一，是自然科学药学学科的重要组成部分。要想更好地开展好高校这项教学活动和实验课教学，是一项复杂、繁琐、细致、系统性的工作，任重而道远，需要更多的人士共同努力不断推进药物化学实验课教学的改革和发展，为之奉献自己应有的力量。
参考文献
[1]马大友、胡高云，药物化学探索性实验的实践与思考，西北医学教育2008.2
[2]徐德锋、李绍顺，药物化学创新性实验教学改革，药学教育2008.24
[3]李灵芝、崔颖、龚海英等，药物化学实验教学中设立开放性实验的尝试[J]，中国高等医学教育2006.8，5-6
[4]李南、刘红梅，浅谈药物化学实验教学改革，科教文汇2008.10
药物研发工作经验总结篇7
［关键词］能力培养;模块化课程;改革
为了适应新常态下教育发展的需要，深入开展教育教学改革已势在必行。模块化课程建设是适应应用型人才培养的新尝试。教育部推行和倡导在新建应用型本科高校进行模块化的课程改革，在安徽合肥学院试行的模块化课程改革已初现成效，我校教务处也提出了教育教学改革的指导意见。根据这些指导思想和改革目标，药学院在制药工程专业(校级特色专业、省级卓越人才培养计划)、药学专业(省级专业综合改革试点)和药物制剂专业(校级人才培养模式创新实验区)进行了模块化改革的探索，以应用型人才培养为目标，认真优化整合，积极推进模块化课程群建设，提高教育教学质量。
1基础实验化学课程模块化整合成效显著
2008年，药学院开始基础化学的实验课模块化整合改革，将实验教学从理论教学中剥离，打破四大化学实验各自为政的壁垒，构建独立的基础实验化学课程体系。从2008级本科生教学中实施到现在，基础实验化学的模块化建设取得了一定经验，为推进药学院模块化课程改革开创了良好的开端，奠定了牢固的基础。
1．1构建完整独立的化学实验教学体系
药学院将四大化学实验整合为基础实验化学，是药学、制药工程和药物制剂三个专业的专业基础课。该课程以实验基本原理、实验方法与技能训练为主，强调学生的综合思维能力和创新能力的培养。从课程本身的完整性、科学性和系统性出发，结合专业特点和医药领域发展需要，对陈旧、重复内容进行删改和重组，增加了综合性实验和设计性实验。根据从低到高、从基础到应用、从传授知识到培养综合应用能力的原则，建立了基础性实验—综合性实验—设计性实验三个层次实验有机结合的新体系。该课程总学时数为120，其中包含81学时基础性实验，3时综合性实验和2周综合设计性实验技能训练。
1．2改革课程考核方式
基础实验化学课程的原考核方式为根据平时出勤率、实验操作技能、实验报告等综合评分，其中实验报告成绩占总评分的比例较高。由于考核方式较笼统，部分学生实验操作马虎，部分实验报告还有相互抄袭的现象;指导老师对部分学生的评分不够客观真实，忽略了实验技能操作，导致学生重理论、轻实践，达不到培养学生实验动手能力的目的。改革考核方式后，首先明确考核项目各部分所占的比例，并大幅度提高实验操作技能在总评分中所占比重。把原来的平时出勤率、平时实验操作技能、实验报告综合评分组成平时成绩，增加了期末综合考核(卷面考试和实践技能操作考试的形式)，对实验原理、实验仪器的正确使用以口试方式进行考核，对实验装置的搭建、实验过程的操作以及注意事项等进行现场重点考核，保证对学生实验操作技能的考核占总评50%以上。有效提高学生的实践动手能力，加深对理论知识的理解，真正为后续专业课程的学习奠定良好的基础。
1．3推进基础实验化学教学研究与改革
药学院将基础实验化学的课程改革与教学内容改革物化在教材中，成功编写了配套适用的教材《药用基础实验化学》，并由科学出版社出版。该教材把传统的四大基础化学实验按照知识体系与教学顺序整合为一体，充分满足了培养应用型人才的需要，提高了学生解决实际问题的能力和创新素质，从2008年使用至今教学效果良好，并且很多兄弟院校都在使用。在取得一定建设成果的基础上，药学院继续深入推进课程改革:定期组织课程组骨干教师专题教学研讨活动，交流课程教学心得，总结教学经验，提出改进意见，不断提高教学质量;同时鼓励教师积极开展教学研究改革，申报各级教学研究项目、课程建设项目，以项目建设进一步深化课程改革。
2精准专业定位，明确专业核心课程
在基础实验化学课程改革取得一定成效的基础上，药学院根据学校进一步推进应用型课程改革的若干意见，在三个本科专业的基础课和核心课中全面推进模块化课程群建设，初步形成了基于专业核心能力的药学类专业理论课程模块群和“一站五区”的实践教学模块群。结合专业定位和专业核心知识能力要求，重新梳理专业核心课程与重要的专业基础课程。针对药学类各专业特色凝练和各专业区分度等问题，开展人才培养方案的修订工作。根据明确的专业定位和专业核心能力，组成体现专业特点的核心课程体系。药学专业定位为培养能在药物研究所、医院药房、社会药店、制药企业从事药品研发、质量分析、营销管理、合理应用和生产等工作的高素质复合应用型人才。核心课程包括药理学、药物分析、药剂学、药物化学和药事管理法规。制药工程专业培养德、智、体等方面全面发展，具备制药工程基本理论与基本技术知识，具有良好的职业道德、高度的社会责任感、较强的产品质量意识，能在医药、生物化工、精细化工等部门从事医药产品的生产、技术开发和应用研究及管理等工作的高素质制药工程应用型人才。核心课程包括工业药剂学、药物合成技术、制药工艺学和GMP车间与制药设备。药物制剂专业培养德、智、体等方面全面发展，具备药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论、基本知识和基本技能，能在医药、化工(化妆品)等行业从事生产技术改进、质量控制、工艺设计、新剂型开发研究、新制剂技术应用研究等方面工作的高素质应用型人才。核心课程包括工业药剂学、药用高分子与制药辅料、药物分析和GMP车间与制药设备。
3药学类专业理论课程模块群打造
根据药学类各专业不同定位和核心能力培养特点，将专业核心课程和重要的专业基础课程优化整合，以必要的、重要的基础课程为前期铺垫，构建核心能力知识体系，形成药学类专业理论课程模块群，由以下四个部分组成。
(1)以原料药为主线的制药模块，包括有机化学、药物化学、天然药物化学、药物合成技术、制药工艺学等课程。模块内容包涵了从有机化合物到化学合成单元反应，从药物构效关系到药物合成的关键技术，从制药小试工艺研究到中试放大工艺等整个制药研发生产过程所需要的知识能力。
(2)以药物制剂为中心的制药模块，包括物理化学、药用高分子与制药辅料、药剂学、工业药剂学和GMP车间与制药设备等课程。内容涵盖了药物剂型的处方设计、生产工艺和设备、质量控制和新剂型开发等基本知识能力。
(3)以药品质量控制为中心的课程模块，包括分析化学、仪器分析、波谱分析和药物分析等课程，涉及药物质量控制的基本原理、基本方法和仪器设备等内容。
(4)以药物营销管理为中心的课程模块，包括药事管理学、医药营销学、市场调查与预测、药物经济学、现代企业管理等课程。每个课程模块的组成模仿中医药组方配制的基本原则。按照“君臣佐使”基本理论，“君”和“臣”为该模块专业核心课程，“佐”和“使”为重要的基础课，将课程进行有机的组合，以满足该模块的基本知识能力要求。
4药学类专业“一站五区”实践教学模块化课程改革
2011年，药学院以省级质量工程项目为契机，提出了“一站五区”的人才培养新模式。由制药工程专业推广到药学院各专业，展开实验教学体系模块化改革。“一站五区”是以培养卓越制药工程师为目的，设置卓越制药工程师培养站，分五区展开学生实践能力的系统、连续的培养，从基础到综合，从小试试验到中试放大，依次为基础实验实训区、综合实验实训区、中试实验实训区、设计与开发实验实训区和生产实习实训区。根据层层递进、环环相扣的一站五区模式，以培养应用型人才为目标，组织各专业教师召开实践教学专题研讨会，邀请企业、研究所等实践经验丰富的人员参与共建一站五区的实践教学体系，在每个区设计开发出切合实际生产和实践需要的实验内容，按照循序渐进的教育规律将基础课程和专业课程实验组成基础实验实训区、综合实验实训区、中试实验实训区的实验项目。基础实验实训区包括80个基础性实验项目，综合实验实训区包括10个综合性实验，中试实验实训区包括原料药中试实验和药物制剂中试实验2个项目。把课程实验对应某一区，分区进行有机整合，制定明确的质量标准和考核要求，固化在人才培养方案中，共同编写配套教学大纲和实验实训指导书。充分利用与企业共建共享的实验室、实习实训基地和校办药物研究所，同时结合大学科技创新活动、挑战杯比赛、药学类实验技能大赛和产学研项目等开展设计与开发实验实训区建设，并将本科第六学期的生产实习和第七学期的毕业实习组成生产实习实训区，使本科生从进校到毕业整个实践教学过程以连续、渐进、系统地方式铺开。在第一学期到第五学期完成第1～3区的学习和训练;在第六学期到第八学期，展开第4～5区的学习和训练。其中第六学期有9周时间集中进行生产实习，保证实践实习的时间原则上不少于半年，提高学生的实验技能和创新能力，满足药学类专业应用型人才培养的行业需求。改变“期末一张试卷”定成绩的传统做法，建立学院和企业共同参与的学生考核评价机制。针对五个区不同的实践内容和特点，建立相适应的评估方式，以项目报告、设计评估等形式，对学生的学习效果，尤其是操作、技能的掌握情况作出考评。一旦学生有一个实验实训区考评未通过，将不能进入下一阶段的学习。
5结语
模块化课程改革是一个系统化工程，深化课程改革之路任重道远。首先应根据培养“知识面宽，基础扎实，应用性强”的应用型人才特点和对各专业人才知识能力的不同要求，将模块化课程建设在人才培养方案中体现出来;其次要通过修订课程大纲，使各模块内的课程内容衔接具有连贯性和阶梯性，有效发挥模块化课程在学生培养中的积极作用;最后要指定理论课程模块群和实验教学模块群中每个模块的建设负责人，建立各模块教学目标和培养标准，细化每门课程的改革计划和建设方案，提出配套的应用型教材编制计划，逐步落实好模块化课程建设工作。
［参考文献］
［1］蔡敬民．地方本科院校应用型人才培养的理论与实践探索［M］．合肥:合肥工业大学出版社，2013:8－11．
［2］徐理勤，顾建民．应用型本科人才培养模式及其运行条件探讨［J］．高教探索，2007(2):57－60．
［3］蒋乃平．模块化课程建设［J］．职业技术教育，2001(28):16－19．
药物研发工作经验总结篇8
关键词:绞股蓝；免疫调节；肝炎；高血脂
中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）06-0266-03
在祖国医药学的发展中，传统的膏、丹、丸、散剂型发挥了积极的治疗作用。随着现代科技的进步和人民生活水平的提高，人们要“回归大自然”的呼声日益高涨，传统的、天然的中草药越来越受到国内外人们的欢迎，同时也要求我们药学工作者对传统医药学进行必要的改革，发掘和提高祖国医药学遗产，为人们提供更多优质高效、安全方便的医疗用药。
中药软胶囊是现展起来的一种新剂型。国内已开发生产了一些新品种。由于软胶囊剂具有剂量准确、生物利用度高、药物稳定、体积小、服用、携带方便等特点，中草药一旦制成软胶囊剂，则生产和使用将大受欢迎。因此，本文进行了中药软胶囊绞股蓝胶丸的研制。
一、选题目的与现代有关该品种的研究情况
绞股蓝[Gynostemma Pentaphyllum（Thunb.）Mak.]是葫芦科绞股蓝属多年生草本植物，广泛分布于我国长江以南、西南地区及秦岭山区，主要省份有浙、苏、闽、滇、粤、桂、皖、赣、鄂、湘、蜀、藏、陕、台湾等地，我国南方各省及北方的陕、鲁、冀、豫已在平原地区进行人工栽培，人工栽培训化生产十分良好。广西野生资源十分丰富，具有重大开发价值。我国有14种和2变种，其中9种和2变种为我国所特有[1]。
绞股蓝在我国应用历史悠久，始栽于明代《救荒本草》。《全国中草药汇编》[2]有性苦寒、清热解毒、止咳祛痰的论述。国内外医药学学者受中国民间用绞股蓝治疗慢性气管炎、传染性肝炎的启示，从中医扶正固本、强壮滋补的观点出发，对绞股蓝的药用价值进行了广泛的化学、药理、毒理、临床应用等方面的研究。国家科委制定的“星火计划”中把绞股蓝列为待开发的“名贵中药”项目。现代研究表明：绞股蓝植物含有八十余种与人参皂甙同类型的达玛烷型皂甙，其中有几种绞股蓝皂甙与人参皂甙Rb1、Rb2、Rd、Rf、Rg2结构完全相同。绞股蓝具有与人参相似的药理作用，又无人参使用过量会产生的副作用。大量的研究报道其具有多种生理活性作用：抑瘤作用[3,4]；降低血脂抑制肥胖作用[5,6]；抗衰老作用[7,8]；强壮作用和抗应激作用[9]；增强免疫作用[10~12]；护肝作用[13]；镇静止痛、抗溃疡、抗心肌缺氧、抗血小板聚集、扩张血管和冠脉的作用等[13~16]。另外，绞股蓝皂甙毒性极低，属基本无毒范围[17]。
由于绞股蓝中含有与人参皂甙相同的若干成分，有广泛的生理活性，因而引起中外医药学工作者的注目。近年来我国药学工作者对绞股蓝进行了多方面的临床研究和应用，云南省曾用绞股蓝治疗老年慢性气管炎537例，总有效率为79%[18]；庄轲[6]的研究表明绞股蓝皂甙能明显提高带瘤动物的免疫力，降低IgG和IgM含量，并能诱导T淋巴细胞分化致病为T淋巴细胞直接与相应靶肿瘤细胞接触后起杀伤作用；孙晓娜等[19]研究绞股蓝胶囊和甘利欣胶囊治疗脂肪肝的临床疗效，结果显示绞股蓝降血脂作用显著，而治疗过程中转氨酶无明显变化，表明在脂肪性肝炎的治疗中应用绞股蓝能有效的提高临床疗效；河北中医学院附属医院应用绞股蓝冲剂治疗151例慢性萎缩性胃炎，总有效率为90.7%[20]；空军西安医院以上海东海制药厂出品的复方亚油酸乙酯丸作对照，进行绞股蓝治疗高脂血症30例疗效观察，结果表明绞股蓝与复方亚油酸乙酯丸有效率差异的卡方检验无显著意义（P>0.05）[21]。
二、药物制剂、质量标准的研制及稳定性试验
绞股蓝胶丸的生产工艺过程主要分为两大部分，即绞股蓝皂甙的制备和绞股蓝胶丸的压制。在摸索绞股蓝皂甙的制备方法上，因绞股蓝所含绞股蓝皂甙与人参皂甙有相似的结构，又由于皂甙的提取和分离繁复，为便于大量制备，主要参考了杨崇仁等《人参和三七皂甙提取分离的一个简易生产工艺》[ 22 ]中的总皂甙的提取方法。将绞股蓝洗净、切碎，用75%乙醇回流提取2小时两次，过滤、合并滤液，脱色后过大孔树脂处理，流出液减压浓缩成稠膏状，然后真空干燥，粉碎后得绞股蓝皂甙，测定总甙含量备用。制胶丸：（1）药液制备：将绞股蓝皂甙与赋形剂混匀，用胶体磨制成均一的混悬液。（2）胶液制备：按比例将明胶、甘油、水等原辅料在搅拌下加热溶化。（3）压制胶丸：用上述药液、胶液在Pharmagel Makll型转模软胶囊灌装机上压制成丸，再经定型、干燥等处理即得。
进行制剂研究的同时，进行了绞股蓝胶丸质量标准的研究。在绞股蓝胶丸质量标准的拟定中，主要参考了经卫生部批准陕西安康中药厂生产的绞股蓝总甙片质量标准、广西药物研究所、广西植物研究所的绞股蓝皂甙质量标准等，结合广西绞股蓝原料的成分特点以及胶丸制剂的特点，制定了能够保证产品质量，达到国内水平的质量标准。在制剂研究中，用上述质量标准对所制得的绞股蓝胶丸进行了常温下的稳定性试验，考查18个月情况,结果表明质量符合标准要求、稳定可靠。如表1：
表1：
样品号 01 02 03
考察时间 1月 2月 3月 6月 12月 18月 1月 2月 3月 6月 12月 18月 1月 2月 3月 6月 12月 18月
考
察
项
目 性状 暗红色软胶丸，内容物为淡黄色油状溶液 暗红色软胶丸，内容物为淡黄色油状溶液 暗红色软胶丸，内容物为淡黄色油状溶液
鉴别 呈正反应 呈正反应 呈正反应
崩解时限（分） 8 9 8 7 8 10 9 8 9 9 8 9 9 9 10 8 9 10
含量测定（%） 98.93 104.84 101.85 103.95 103.82 102.02 100.21 103.27 96.90 103.92 101.43 101.29 99.57 101.56 95.64 106.34 105.12 104.15
卫
三、绞股蓝胶丸毒理试验及临床研究
按照新药研制要求，由广西区药检所药理室对绞股蓝胶丸进行了毒理试验。急性毒性试验结果表明：以临床拟用剂量的1000倍给予小白鼠口服，投药后观察7天，无一死亡，未能测得口服之LD50；经腹腔注射所得之LD50为729.2mg。说明本品口服给药急性毒性甚小，以拟用剂量在临床应用是很安全的。长期毒性试验未见明显毒性，所作的肝肾功能、血液生化、血象检查、病理检查均未见异常，说明本品毒性小，以拟用剂量在临床应用是安全的。经过必要的研究工作之后，由广西中医学院第一附属医院、第二附属医院、桂林市中医院对绞股蓝胶丸治疗高脂血症进行了60例临床验证，治疗结果见表2：、表3：
表2:60例高脂血症患者治疗前后血脂变化（ ）
治疗前 治疗后 U值 P值
CP
HDL-CP（n=50）
TG 5.40 1.61
0.94 0.36
2.37 0.74
5.00 1.10
1.14 0.30
1.63 0.56
1.5890
3.0179
6.1767 >0.05
表3：三种高脂血症疗效比较（例）
痊愈 显效 有效 无效 合计 R值
CP
HDL-CP
TG 8
20
25 2
1
15 2
3 3
5 15
21
48 0.5738
0.3356
0.5489
X2=9.1686 P
治疗后总有效率为90.5%，其中对高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症、高甘油三酯血症治疗后总有效率分别为80%、100%和89.6%，对绞股蓝胶丸治疗单纯性肥胖症进行了69例临床验证，治疗结果见表4：、表5：
表469例治疗前后体重、胸围、腹围、体重指数变化（ ）
治疗前 治疗后 U值 P值
体重（kg）
胸围（cm）
腹围（cm）
体重指数 70.25 6.12
95.14 7.47
94.38 9.09
26.86 2.05
68.46 6.31
94.39 7.45
92.96 9.02
25.86 3.01
1.6915
0.5905
0.9211
2.1441 >0.05
>0.05
>0.05
表5：肥胖程度对疗效的影响（例）
痊愈 显效 有效 无效 合计 R值
一度肥胖
二度肥胖
三度肥胖
四度肥胖
五度肥胖 4
0 3
5
1
3
0 10
12
4
6
0 2
12
3
3
1 19
29
8
12
1 0.3623
0.5677
0.5679
0.4801
0.8478
治疗后总有效率为69.6%；对绞股蓝胶丸治疗由各种慢性疾患所致的心脾两虚症进行了66例临床验证，治疗后总有效率为84.8%，说明治疗以上各症均有明显疗效。下面报告典型病例中的三例如下：
病例1（广西中医学院二附院）：女，68岁，因高脂血症出现头晕、血压高就诊。查：血清总胆固醇为7.2mmol/L、高密度脂蛋白0.80mmol/L、血清甘油三酯2.1 mmol/L。拟“高脂血症”治疗，患者服绞股蓝胶丸，每次3粒，每日三次；服药28天后复查血脂：总胆固醇降至6.0mmol/L、高密度脂蛋白增高至0.89mmol/L、甘油三酯降到1.8 mmol/L，头晕基本消失出院。
病例2（广西中医学院一附院）：女，56岁，就诊时体重60kg，腹围88cm，服绞股蓝胶丸，每日三次，每次3粒，连服四周后体重降为56.5kg，腹围85cm，疗效评定：治愈。
病例3（广西中医学院二附院）：男，33岁，因咳嗽、气喘、纳少、心悸等症一年多就诊，中医辨证属心脾两虚，给予绞股蓝胶丸，每日三次，每次3粒，四周后，患者心悸、腹胀、便溏诸症消失，余症明显减轻，饮食增加，睡眠极佳，效果满意。
参考文献
[1] 陈书坤.绞股蓝属植物的分类系统和分布[J].植物分类学报，1995，33（4）：403～410.
[2]《全国中草药汇编》编写组.全国中草药汇编（下册）[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2006，467.
[3] 周曾同，张水龙.中药绞股蓝研究进展[J].上海中医药杂志，1996（7）：42～45.
[4] 徐长福，王冰，任舒婷，等. 绞股蓝总皂甙对小鼠S180肉瘤及K562细胞的抑制作用[J].西安医科大学学报，2002，23（3）：217.
[5] 马平勃，朱全红，黄中伟.绞股蓝泡服对实验性高脂血症及血流流变学的影响[J].中国现代应用药学杂志，2005,22（6）：454～455.
[6] 庄轲.绞股蓝总甙的药理研究及临床应用[J].中国社区医师，2004,6（12）：11～12.
[7] 刘青青，吴景东.绞股蓝提取液对自然衰老影响的实验研究[J].辽宁中医药大学学报，2008,10（6）：203～205.
[8] 杨阳，张洪.绞股蓝总皂苷对力竭运动后大鼠自由基代谢的影响[J].中国运动医学杂志，2001,20（3）：319.
[9] 何建伟，郭胜民.绞股蓝总皂甙抗应激作用研究[J].陕西中医，1998（11）：523～524.
[10] 张海燕，郭强，温伟业.绞股蓝总皂苷对小鼠免疫功能的影响［J］.中兽医学杂志，2006(2)13.
[11] 段炳南,陈庆林.绞股蓝总皂甙对小鼠腹腔巨噬细胞内酶活性及吞噬功能的影响［J］.江西医学院学报,2007，47(3):38.
[12] 周俐，叶开和，任先达. 绞股蓝总苷对免疫低下小鼠非特异性免疫功能的影响[J].中国基层医药，2006,13（6）：979.
[13] 潘峰,刘迪,黄翠霞,等.绞股蓝皂甙的药理与临床研究［J］.现代中西医结合杂志,2006,15(5):674.
[14] 葛君，朱妤捷，吴军，等.绞股蓝皂苷对家兔肠缺血再灌注致心肌损伤的保护作用［J］.蚌埠医学院学报，2006，31（4）：347.
[15] 董晓晖.绞股蓝总甙与乙酰水杨酸对血小板聚集和血栓形成的影响［J］.济宁医学院学报，2006，29（3）:47.
[16] 程小跃,刘人树,孙兆泉.绞股蓝总皂苷镇痛作用的实验研究[J].中华现代中西医杂志，2004,2（10）：865～866.
[17] 周曙，周萍，季晖，等.绞股蓝及其复方制剂的适应原样药理研究[J].中草药.1990,21(7):25～27.
[18] 云南省曲靖地区中西医结合小组.草药七叶胆治疗老年慢性支气管炎537例临床观察[J].中草药通讯，1972(2)24～25.
[19] 孙晓娜，赵长普，孙俊波，等.绞股蓝胶囊甘利欣胶囊治疗脂肪肝[J].医药论坛杂志，2005，26（20）：16～17.
[20] 李佃贵.绞股蓝冲剂治疗慢性萎缩性胃炎151例[J].中西医结合杂志1991，11（12）：713.
[21] 林为民，王瑞.绞股蓝治疗高脂血症30例疗效观察[J].中西医结合杂志，1991，11（11）：681～682.