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药学毕业论文:抗结核药物的研究进展

关键词:结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2~3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟肼(INH)后,有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,疗程18个月~2年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的实验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就[4,5]。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25~16.0μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪,为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg,与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3.利福喷丁(rifapentine,DL473,RPE,RPT):RPT又名环戊基哌嗪利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服或每周2次服用RPT500~600mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类(FQ)

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin,OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5~2μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用,可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d,我院选择的经验剂量为300mg2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX,CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin,DR-3355,S-OFLX,LVFX):1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25~1μg/ml(MBC1μg/ml,),比OFLX强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为0.5μg/ml(MBC是2μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速,服药后1h血药浓度达3.27μg/ml,达峰时间(1.05±0.17)h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且,该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星(sparfloxacin,AT-4140,SPFX)与洛美沙星(lomefloxacin,LMLX):SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml,MBC0.5μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。

5.莫西沙星(moxifloxacin,MXFX,Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8μg/ml。肌注7.5mg/kg(相当于0.375g/50kg),1h后平均血的峰浓度(Cmax)为21μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg[6],并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30min后,肌肉注射60min后)为35~45μg/ml,可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomycesrimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。

五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM)

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂量为1g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月,未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲,MIC为0.6μg/ml,优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,MIC范围在0.78~12.5μg/ml之间,其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明(氯苯吩嗪,clofazimine,CFM,B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩嗪染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1~0.33μg/ml。一般起始剂量为200~300mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度重视[23]。

有人报道,在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为0.12μg/ml),但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC>32mg/L,而与克拉维酸联用时MIC下降至4~11mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18~22mg/L,加用1g丙磺舒后可上升至25~35mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内,有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin,RXM,RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素,clarithromycin,CAM,A-56268)和阿齐霉素(azithromycin,AZM,CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为,5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1~0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67~4.7)和4.81(3.5~6.69)mg/kg。其疗效与剂量显著相关,20、40、80mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9)d、(43.5±4.24)d和(61.3±3.9)d。但是,5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度为0.23~3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪(triluoperazine),也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%,低于后者的14.6%,但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看,由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物,用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次,共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍,其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

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8.HongKongChestService/BritishMedicalResearchCouncil.Acontrolledstudyofrifa

药学毕业论文:抗心律失常药物的近代认识

[关键词]心律失常药

心律失常的临床表现差异很大,有的心律失常无临床意义,有的则影响健康并

危及生命。因而要先考虑此心律失常是否需要药物治疗,如需治疗,以选用何种药

物为最佳选择。要熟知所选药物的药代动力学、药效学及其对心脏电生理的影响。

几乎所有抗心律失常药物,都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收

缩功能,也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用。

到目前为止,这类药物对心肌病变,对有更严重的心脏病理状态的影响还没有足够

的临床资料,当心脏功能障碍、心肌缺血、生理生化代谢紊乱时,抗心律失常药物

对其的影响,要有足够的重视和认识。通过实践,逐步形成医生自己的用药经验,

不同病例以不同的方案处理,即贯彻用药的个体化原则。

[抗心律失常药物的分类]

目前,最广泛应用的抗心律失常药物分类,是VaughnWilliams分类法。Ⅰ类

药阻滞细胞钠通道,抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。

Ⅰ类药进一步可分为3类,Ⅰa钠通道阻滞中等速度,复极时限延长,如奎尼丁

、普鲁卡因胺、双丙吡胺,Ⅰb钠通道阻滞快速,如利多卡因、美西律,Ⅰc钠通道

阻滞速度缓慢,如氟卡因、普罗帕酮。

Ⅱ类药是β-受体阻滞剂,

Ⅲ类药延长心脏复极过程,在动作电位2、3位相阻滞钾通道,从而延长心肌组

织的不应期,如胺碘酮、索他洛尔,

Ⅳ类药阻滞钙通道,抑制窦房结、房室结的慢反应组织,如维拉帕米、地尔硫

卓。上述分类有不少不足之处,如并未考虑自主神经系统的影响,未将对心律失常

有影响的地高辛、腺苷等纳入在内。

而且,一些药物并非只属于某一分类,如索他洛尔,既有Ⅱ类β-受体阻滞作

用,又有延长动作电位的Ⅲ类药作用,而胺碘酮属Ⅲ类药,但同样也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ

类药的作用。此外,单个药本身作用也不相同,右旋索他洛尔其β-受体阻滞作用

很弱,而左旋药的Ⅱ、Ⅲ类作用都很明显。又如Ⅰa类普鲁卡因胺,进入体内通过

肝脏代谢成N乙酰普鲁卡因胺(NAPA),具有明显的Ⅲ类药作用,而与原药的电生

理作用显著不同。近年来提出了新的分类方法,Siciliangambit分类法,使药物

分类与临床的病理生理征象结合起来,但目前尚无资料认为此分类法有特殊优越性

,尚需在实际应用中印证。

[抗心律失常临床试验结果的启示]

以往对抗心律失常Ⅰ类药的临床试验,其结果均不理想。如IMPACT、CAST-1、

CAST-2等。IMPACT应用美西律观察心肌梗塞后病人630例,观察12个月,病死率7.

6%,比安慰剂组的4.8%要高。CAST-1观察英卡因、氟卡因对2000多例梗塞后病人

≥6个/小时的室早,≤15个无症状的室速,左室EF≤40%,观察16个月后被迫停止

,因为用药后其心律失常致死或心性停搏的病死率较安慰剂组高出3倍。其他心脏

病的病死率也高。之后CAST-2又对莫雷西嗪进行观察,病例数1325例,早期病死

率(14天内)用药组病死率17%,安慰剂组3%,长期观察组也未见能降低病死率。

CAST试验的结果给人以很大启示,用药组病死率高的原因,可能是药物在急性缺血

(或其他病理状态下)时增加折返而导致心律失常而致死。Ⅰ类药对以往有梗塞史

的缺血性心脏病者并不适用,而且,单纯抑制室性异位搏动也不一定能降低猝死的

发生率。

自1985年开始至1991年结束的ESVEM试验,原先是要比较有创电生理检查与动

态心电图监测加运动试验,后者能更好预测药物的疗效,预测病人的预后,结果认

为两者都有很大价值,但意外发现,试验的七种药物中电生理检查认为,Ⅰ类药有

效之后继续服用,一年后只有5%的病人没有复发心律失常或死亡,而无创检查服用

索他洛尔,于一年后有33%能继续服用此药而未发生心律失常再发及其他严重事件

于是,不少学者提出应放弃应用抑制钠快速通道的药物,并建议改用延长动作

电位增加不应期的钾通道抑制剂。CAMIAT(加拿大)EMIAT(欧洲)研究虽未证明

胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率,但分层分析后发现与心律失常有

关的病死率在CAMIAT降低38%,EMIAT降低35%。总结13个共6500个病例的临床试验

,胺碘酮降低病死率13%,降低猝死及与心律失常有关的病死率29%。胺碘酮除抑制

钾通道外,还显示有抑制钠通道、钙拮抗以及降低交感神经对心脏的作用。而且,

还有对肺、肝及甲状腺的副作用,应用时不可不慎。

还有常用的Ⅲ类药旋太可(索他洛尔),市售为左、右旋施太可,兼有β-受

体阻滞作用,而右旋(d)施太可可快速抑制晚期钾电流,其β-受体阻滞作用较弱,

认为可应用于左室功能不全者,但最近发表的SWORD试验,口服d-施太可治疗有高

危因素的梗塞后病人,结果在入选3121例后被迫停止,服用施太可病死率为5.7%

,而安慰剂只有3.6%。

近年来,(JACC1997)报告施太可治疗室速及室颤的临床试验共396例,观察

(34±18)个月,起始剂量80mg,每天二次,并逐渐加量达每天480mg,平均用量

每天(465±90)mg,抑制室速为38.1%,另为19.2%不易诱发室速,有28例(7.1%)

因副作用而停药,10例(2.5%)有致心律失常。扭转型室速7例(1.8%)。1年后有

89%不再发作室速,3年后为77%,1年成活率94%,3年成活率86%,认为口服d-施太

可对室性心动过速安全而有效。我国有2组应用d-施太可治疗室性早搏的报道,认

为安全而有效,每日剂量通常为160mg,加量也未超过240mg~320mg。一组全国

性协作组以d-施太可治疗阵发性房颤212例,用量从每天80mg开始,为常用剂量的

一半,能于1周内有效控制其发作达42.9%,无效病例加量后可增加其疗效,观察期

3周~14周与心脏有关的副作用为2.9%,无一例发生扭转型室速。认为减少剂量仍

然有效,且安全性较国外报道显著提高。

[抗心律失常药物的选择]

一、选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面:(1)是否需要用药,即药物临

床应用的适应症;(2)选用何种药物其危险/效益比最小;(3)首选药物还是非药物

治疗。

药物临床应用的适应症:(1)有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗,

如心悸、活动后心律失常增加,伴有心绞痛、气短、呼吸困难的心律失常,出现头

晕、头痛或暂时性意识丧失,一时性黑朦,伴突然出现栓塞症象的心律失常等。(

2)有明显症状的心律失常通常见于器质性心脏病,但少数也可见于所谓“正常心脏

”,无器质性心脏病的“正常心脏”,其定义不但是现在各项心脏检查结果均属正

常,而且在长期观察中未见心脏的异常现象,因而其预后良好,判断是否是正常心

脏需经严格的各项检查,例如有:(1)必须进行的检查项目:12导体表心电图、24

小时动态心电图、正侧位胸部X线片检查、超声心动图、运动试验(最好活动平板

),必要的生化及血液检查。(2)尽可能做的检查项目:心脏电生理检查,左右心

室造影,核磁共振心脏检查,核素心室造影,冠状动脉造影,平均信号心电图,心

率变异性分析,必要的血内中毒物质测定。(3)要考虑做的检查项目:心脏活体检

查(心内膜心肌)。

上述检查有时还需要定期例如半年至一年间的复查,因为不典型的早期扩张型

心肌病,逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全,以及缺血性心脏病,肥厚型心肌

病,都有早期误诊为“正常心脏”的可能。长QT间期综合征、Brugada综合征、束

支阻滞型室速、反复性发作性心动过速不在发作期,均可能漏诊而误为“正常心脏

”,但只要定期复查严密观察,都可以在认真随诊中发现而获确诊。

选用何种药物可以获得最大效益:目前多数用药是根据医生的自我经验以及从

临床试验的结果中所获的信息中判断。自从CAST-1及CAST-2的临床试验发表以后,

对Ⅰ药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识,即其效益

虽可减少室性心律失常的发生,但其危险是增加了病死率,因而基本上放弃了Ⅰ类

药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用,而对莫雷西嗪、美西

律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人,对器质性心脏

病如需应用,要特别慎重,尽量采用短期少量用药,并进行严密及时的心脏监护,

注意捕捉例如QT间期的延长,新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞

以及注意防止和纠正低钾血症,及时处理心肌缺血,控制合并的严重高血压等,以

避免发生严重副作用,已知,Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常,如QT间期

≥0.55秒,QRS间期≥原有的150%,是进行停药的指征,如QT间期=0.50,QNJ=120

%,都应减量或停用。

首选药物治疗还是非药物治疗:心律失常如伴有明显症状,通常可先用药物治

疗,但在下列情况下首选非药物治疗,或在应用药物无效时采用非药物治疗。(1)

伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭,不论心室律是室性、室

上性或旁路折返,均应首选电击复律。(2)伴有快速心室率,药物控制无效的房颤

、房扑,如无近期动脉栓塞史,血钾不低,无洋地黄过量者,伴有心力衰竭者即刻

电击复律,病情较稳定者可择期进行电击复律。(3)反复发作的恶性室性心律失常

,伴有休克或室颤,电击复律后选用ICD起搏器。

[常见心律失常的药物治疗]

一、室性心律失常的药物治疗

(一)室性早搏或非持续性室速:心肌梗塞后有频发室早或短阵室速,可应用β

-受体阻滞剂,如伴有心功能低下,EF≤35%,则用胺碘酮,对胺碘酮不能耐受者如

甲状腺病变,可选用索他洛尔。

无器质性心脏病的室早,如有明显症状,可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮

等,如室早顽固且频发,可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。

(二)恶性室性心律失常:首选ICD,如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。胺

碘酮可用快速负荷量法,口服0.2mg,每2小时一次,共用5~6次,总量每天1~1

.2mg,如连用三天仍无效应停用,但通常于第一天足量应用后见效,第二天改用

0.2mg,每天二次,1周后改为每天0.2mg。上述用药是在病情虽重、但意识清楚

、临床估计数小时内可口服用药者使用。如血压测不清,意识障碍者应首选电击复

律,之后再选用胺碘酮0.2mg,每天三次,3天~4天后改为0.2,每天二次。亦可

选用索他洛尔,宜逐渐加量且每天剂量不宜超过320mg,此药即使小剂量也可诱致

心律失常,因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。

(三)无器质性心脏病的室速:如右束支阻滞型,电轴偏下(来自左室流出道)

,右束支阻滞型,电轴右偏(来自右室流出道,Ⅱ、ⅢR型,Ⅰ呈双向或小r波)的

持续性室速,尽管射频消融术有很好疗效,但这些病人预后良好,根据病人的意愿

,通常也都采用抗心律失常药物治疗,在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗

。目前尚无此类病人应用Ⅰ类药物增加病死率的报道,但仍应避免使用英卡因、氟

卡因等风险较大的药物,其他Ⅰ类及Ⅲ类药物都可选用。

(四)持续性左室型室速(束支型或维拉帕米敏感型):室速时QRS波相对较窄

(<150ms),呈右束支阻滞型,电轴左偏多见,而电轴右偏则少见,恢复窦性心律

后下壁导联有复极异常所出现的ST-T波变化,发作时静注维拉帕米有效。

(五)反复发作性单相性室速:其起源可能在右室流出道,但常于休息时发作而

不像右室流出道性室速于运动时诱发,此类室速通常非持续性,发作前常有交感神

经张力增高征象。其发病机制与右室流出道性室速相同,都由环磷腺苷介导的触发

性机制所诱发,都见于无器质性心脏病,用药原则同(3)。

二、室上性心律失常的药物治疗

(一)心房颤动:控制心室率:恢复窦性心律并减少复发,预防血栓栓塞并发症

是治疗心房颤动的三大原则,不同类型的房颤,有不同的处理方法。

1.阵发性房颤:发作期可用减慢心室率的药物如西地兰静注,但起效慢,适用

于有器质性心脏病及有心力衰竭征象的病人,静注地尔硫卓起效快,心功能影响较

小;静注适用于心脏不大的阵发性房颤,包括孤立性或特发性房颤,但不适用已有

心脏扩大的病人,其抑制心肌收缩力,突然降压等可造成病情加重。

发作间歇期,应选用减少房颤复发的抗心律失常药物如Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ类药,目

前认为奎尼丁虽可减少房颤的复发,但可增加死亡风险,临床上较少使用。

心脏病人的阵发性房颤如心肌梗塞后的房颤应首选胺碘酮或索他洛尔,不使用

Ⅰc类药物;心力衰竭时也选用胺碘酮。

阵发性房颤如为特发性,通常与自主神经障碍有关,与交感神经有关的房颤发

作常在白天,在精神紧张和兴奋时诱发,发作间期心率常增快,应加用β-受体阻

滞剂。与迷走神经张力有关的房颤常在夜间发作,发作间期心率常缓慢,可适当加

用茶硷类及东莨菪硷等。

2.持续性房颤:持续数天(2天~7天)的房颤,应尽量复律,复律药物首选Ⅰ

c及Ⅲ类药,但复律率<50%;或电击复律后用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ类药如普罗帕酮、莫雷

西嗪、索他洛尔,或小剂量胺碘酮。如复律失败,要选用药物减慢心室率和预防血

栓栓塞并发症。

3.永久性房颤:减慢心室率可选用洋地黄类、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂

(维拉帕米或地尔硫卓)。洋地黄类通过兴奋迷走神经间接作用使心室率减慢,如

心室率控制不满意可加用β-受体阻滞剂或钙通道拮抗剂。危重快速心室率时可静

滴地尔硫卓。永久性房颤通常复律无效,或不易维持窦性心律,有器质性心脏病如

风湿性心瓣膜病、充血性心力衰竭时用华法令。

(1)预激综合征引起的房颤:属危重症,禁用洋地黄、钙通道拮抗剂,应及时

电击复律后行射频消融术,如无条件,可选用延长房室不应期的药物如普鲁卡因胺

、普罗帕酮或胺碘酮。

(2)心房扑动:药物治疗基本上同永久性房颤用药,射频消融术特别对Ⅰ型房

扑疗效已有成功经验。

(3)室上性心动过速:房室折返性心动过速和房室旁路折返性心动过速,在发

作期主要采用Ⅰc、Ⅲ类药,可用快速负荷量或静脉给药,疗效不佳时应及时电击

复律。并及时安排射频消融术。此类病人由于射频消融术疗效达90%~95%以上,

因而用药物预防其复发已属多余。

[抗心律失常药物疗效判定的方法]

常规体格检查是判定药物疗效的基本方法,服药后每分钟出现心律失常(早搏

)数的比较是最简便的方法。通常要观察5分钟内的变化才有意义。但这种方法不

能反映整体的药物疗效。

一、体表心电图:12导联体表心电图是最常用的方法,但其临床价值只是在判

定QT间期、QRS间期、PR间期、ST段及T波变化时有意义,而在判断心律失常是否被

控制则有限。各种间期的测定对判断药物已足量或过量,是否已引起传导障碍和复

极过程的异常极为有用,以便及时进行适当处理。

二、动态心电图:24小时连续描记2导联或3导联心电图,能精确计算发生心律

失常的性质和程度,是判断药物疗效最重要的方法。个别病人需连续48小时以上的

心电图监测。现有Holter软件已能回报室性或室上性异位搏动在24小时内的总数,

每小时的平均异位搏动数,以及发作心动过速的持续时间和发作次数等。用药后2

周~4周复查Holter,可基本了解并判定此药是否有效,根据ESVEM试验所采用标准

,病人用药前后自身对照,达到以下标准为有效。(1)室性过早搏动减少≥70%;(

2)成对室早减少≥80%;(3)短阵室速消失≥90%,15次以上室速及运动时≥5次的室

速完全消失。

如室性早搏增加数倍以上,或出现新的快速心律失常,或由非持续性室速转为持续

性室速可判断为致心律失常副作用。

三、床边心电图监测:是ICU、CCU主要的监测方法,尤其用于急性心肌梗塞以

及其他急性冠状动脉疾病。严重室速已恢复窦性心律,发生过室颤病人,至少要连

续监测心电图24小时。

四、心室晚电位:器质性心脏病如心肌梗塞后,心肌病的室性心律失常、心室

晚电位常阳性。此种晚期除极的电位常在心肌病变的周围形成,有独立的预测发生

室速及室颤的价值。有室性心律失常伴有昏厥史者晚电位出现率可达73%~89%,抗

心律失常药物发挥疗效后晚电位通常不会消失。但晚电位消失或未出现过晚电位者

室速发生昏厥或猝死者很少。

五、心脏电生理检查:包括心脏各部位的心电图如窦房结电图,希氏束电位,

各部位的有效不应期和相对不应期测定,心房内及心室内的程控刺激加早搏(1~

3个早搏)以诱发心动过速,冠状窦电图、旁路电位及定位等,均是心脏电生理检

查的主要范畴,但用于抗心律失常药物疗效的判断,通常作程控刺激及早搏刺激即

已足够,以诱发出原有的心律失常作为判断药物是否有效的标准。因为有创伤性检

查及费用较贵,目前通常不采用此法而只在有特异心电图现象,或特殊的心律失常

,以及有射频消融者才需要作心脏电生理检查术.

毕业论文目录样式

根据有关论文撰写的国家标准(gb)的规定,结合我校具体情况,现将毕业论文(设计)的基本构成及其表述规范如下:

1 毕业论文(设计)的前置部分

1.1 课题名称

毕业论文(设计)的课题名称要求以最恰当、最简明的词语反映论文中最重要的特定内容的逻辑组合,做到文、题贴切。课题名称中不使用非规范的缩略词、符号、代号和公式,通常不采用问话的方式。课题名称所用的每个词语必须考虑到为选定关键词和编制题录、索引等二次文献提供便于检索的、特定的信息。

课题名称的中文字数一般不超过20个字,外文课题名称不超过10个实词,中外文课题名称应一致。课题名称一般取居中编排格式。

如课题名称语意未尽,可用副题名补充说明论文中的特定内容。1.2目录

目录由毕业论文(设计)各部分内容的顺序号、名称和页码组成。目录应该用"……"联系名称与页码。

1.3摘要及关键词1.3.1 摘要

摘要是对毕业论文(设计)的内容不加注释和评论的简短陈述。摘要主要是说明研究工作的目的、方法、结果和结论。摘要应具有独立性和自含性,即不阅读毕业论文(设计)的全文,就能获得必要的信息,供读者确定有无必要阅读全文,也供二次文摘或二次文献采用。摘要中应用第三人称的方法记述论文的性质和主题,不应使用"本文"、"作者"等作为主语,应采用"对……进行了研究"、"报告了……现状"、"进行了……调查"等表达方式。排除在本学科领域已成为常识的内容,不得重复课题名称中已有的信息。书写要合乎逻辑关系,尽量同正文的文体保持一致。结构要严谨、表达要简明、语义要确切,一般不再分段落。商品名需要时应加注学名。对某些缩略语、简称、代号等,除了相邻专业的读者也能清楚理解的以外,在首次出现处必须加以说明。在摘要中通常不用图表、化学结构式以及非公知公用的符号和术语。

我校本科毕业论文(设计)的摘要包含中文摘要和外文摘要。其中中文摘要字数应为200字左右,外文摘要字数不宜超过250个实词。1.3.2 关键词(keywords)

关键词是为了文献标引,从《汉语主题词表》或论文中选取出来,用以表示全文主题内容信息款目的单词或术语。关键词不宜用非通用的代号和分子式。

关键词的个数为3~8个。关键词的排序,通常应按研究的对象、性质(问题)和采取的手段排序,而不应任意排列。关键词后面不加冒号,关键词与关键词之间应留出一个汉字的空间,不加任何标点符号。

关键词应另起一行,排在摘要的下方。中外文关键词应一一对应。1.4 插图和附表清单(必要时)

若毕业论文(设计)中图表较多,可以分别列出清单另页置于"目录"之后。

图的清单应有序号、图题和页码;表的清单应有序号、表题和页码。1.5 附号、标志、缩略词、首字母缩写、术语等汇集表(必要时)

如有必要,应编写附号、标志、缩略词、首字母缩写、计量单位、名词、术语等注释说明汇集表,另页置于“插图和附表清单”之后。2 毕业论文(设计)的主体部分2.1 前言(或绪论)

前言(或绪论)主要说明研究工作的目的、范围、对前人工作的评述以及理论分析、研究设想、研究方法和实验、预期结果和意义等。该部分应有一定量的文字叙述,如有必要可单独编成第1章。2.2 正文

正文是毕业论文(设计)的核心部分,占据主要篇幅。正文部分必须做到客观真实、准确完备、合乎逻辑、层次分明、简练可读。正文的每一章、条的格式和版面安排,要求按规定的次序编排,且层次清楚(见图1)。

正文中的图、表、附注、参考文献、公式、算式等,一律用阿拉伯数字分别依序连续编排序号。序号可以就全篇论文统一按出现先后顺序编码,对长篇论文也可以分章依序编码,其标注形式应便于互相区别,可以分别为:

图1、图2.1;表2、表3.2;附注1);文献〔4〕;式(5)、式(3.5)等。

毕业论文(设计)正文部分次序编排示意图

2.2.1 图

正文中的图要有图号及简短、确切的课题名称,居中置于图下。图要求有"自明性",即只看图、图题、图例,就可以理解图意。要先见文,后见图。图在正文中不能跨节排列。

曲线图的纵横坐标必须标明“量、标准规定符号、单位”,其中标注的量的符号和缩写词等应与正文中的一致。纵坐标的单位应横写。

电镜照片要标明比例尺。

结构装置图中的各个设备零件及其编号,应在图下一一对照说明。2.2.2 表

表的编排,一般是内容和测试项目由左向右横读,数据依序竖排。表应当有“自明性”。要有表号、表名及必要的说明,居中置于表的上方。表中文字、符号的字体应比正文小一号。

表格一般取三线制,即上、下底用粗实线,中间一条为细实线。对于比较复杂的表格,可适当增加横线和竖线。

表格应简明扼要。表的题名应当反映表的内容,表格应具有足够的完整性,即不参见全文即可理解表格的含义。表中不应文中所没有叙述的新信息。一些细节可放在脚注中,不放入表内。表格切忌与图、文字重复表述。表内附注的序号应当用小号阿拉伯数字并加圆括号置于被标注对象的右上角,如:×××1)。表内同一栏(竖行)的数字必须上、下对齐,不能用“同上”、“同左”和类似词,一律用数字填满。

2.2.3数字

凡是可以用阿拉伯数字且得体的地方,均应使用阿拉伯数字。应注意有效数字。平均数应写出标准差(x±s)。百分数范围20%~30%不能写成20~30%。统计学显著性用*p<0.05,**p<0.01, ***p<0.001三档表示。单位和量 严格执行gb 3100~3102有关量和单位的规定。量的符号一律采用斜体,表达量值时,一律使用单位的国际符号,用正体。图表中用符号表示数值的量和单位时,采用量与单位相比的形式,如t/min,mol/l。

2.2.4 论文中使用的单位与量的问题

a)小数点符号为".",是齐底线的黑圆点。

b)单位名称和单位符号都必须作为一个整体使用,不得拆开。例如摄氏度的单位符号为℃,20摄氏度不得写成或读成摄氏20度或20度,只能写成20℃。

c)不要将单位的符号和名称混在一起使用。例如,写作"千米每小时"或"km/h",而不写作"每小时km"或"千米/小时"。

d)用阿拉伯数字表示的数值可与单位符号相结合,例如"5 m"。避免诸如"五m"和"5米"之类的组合。数值和单位符号之间应空四分之一个字的间隙,用于平面角度的上标单位符号除外,例如:5o6'7〃。然而,最好用十进制划分度。

e)不要使用非标准化的缩略语表示单位,例如不能用"sec"代替秒的"s",不能用"mins"代替分的"min",不能用"hrs"代替小时的"h",不能用"cc"代替立方厘米的"cm3",不能用"lit"代替升的"l"。

f)在量关系式和数值关系式之间应首选前者。

g)表示量的和或差,则应加圆括号将数值组合,置于共同的单位符号于全部数值之后,或写成各个量的和或差。

例:t=28.4℃±0.2℃=(28.4±0.2) ℃ (不得写成28.4±0.2℃)

h) 阿拉伯数字表示数值范围时,使用波浪或连接号"~"。

例:6℃~12℃ (不得写成6~12℃或6℃-12℃)

30%~60% (不得写成30~60%或30%-60%)

2.2.5 论文中使用的数与数值的表示

a)物理量量值必须用阿拉伯数字,并正确使用法定计量单位。

b)在统计表中数值,如正负数、小数、百分比、分数等必须用阿拉伯数字。示例:48,-125.03,34.05 %,63 %~68 %,2/5,1:500。

c)为了清晰起见,数与数相乘,应使用"×"符号,而不使用圆点符号。示例:写作1.8×10-3 (而不写作1.8·10-3)。

d)公历世纪、年代、年月日应当用阿拉伯数字表示。示例:1994年10月1日,20世纪90年代。

e)年份一般不用简写。如1990年不应简写作"九o年"或"90年"。

f)引文著录、表格、索引、年表等的年月日的标记可用下列扩展格式。示例:2001年10月1日可写作2001-10-012002年6月30日可写作2002-06-30

但仍分别读作2001年10月1日和2002年6月30日。年月日之间使用半字线"-"。当月和日是个位数时,在十位上加"0"。

2.2.6代号和缩写

文中可使用国际代号和缩写,例如:1秒1 s,2分钟2min,3小时3 h,4天4 d,第4天d 4,相对标准偏差rsd,静脉注射iv,肌肉注射im,腹腔注射ip,皮下注射sc,灌胃ig,口服po。2.2.7药名

中文药名以《中华人民共和国药典》(2005年版)和《中国药品通用名称》(化学工业出版社,2005)为准。英文药名尽量与国际通用名称一致,用国际非专利药名(international nonproprietary names,inn)。国家药品监督管理局批准的新药,用批准的药名。药名较长时可缩写,但首次出现时应予以注明。药名应少用代号,不用商品名。

2.2.8理化数据表示法

请参照以下写法:……得白色结晶(1.8 g,76.0%):mp 209~211℃(etoh/et2o);[α]-141.30°(c 0.403,chcl3): anal c21h25o2cl,c 72.51,h 7.31,cl 10.32(req c 72.89,h 7.31,cl 10.29);tlc rf 0.44(chcl3-etoh,9∶1);uv(ch3oh)λmax284(logε 4.42)nm;ir(kbr) υ 3 370,3 000,2 200,1 600 cm-1;1h nmr(cdcl3)δ 0.94,1.16(6h, s,c18和c19-ch3),5.59(1h, s,c6-h),6.16(2h, s,c4-h,c7-h);ms m/z 343(m) +。2.3 结论

结论是文章的最终的、总体的结论。应当准确、完整、明确、精练。如不可能导出应有的结论,也可以没有结论而进行必要的讨论。可以在结论或讨论中提出建议、研究设想、对仪器设备的改进意见、尚待解决的问题等等。2.4参考文献

文后参考文献著录规则是论文的重要组成部分。所列出的文献,应当是作者亲自阅读或引用过的,不应转录他人文后的文献。在写资料的出处时,一定要亲自每篇核实,不要出现任何的差错。指导者与评阅者理应进行核实查对,以保证其真实、可靠。所引用的文献,应是公开刊物,内部刊物一般不引用。

我校本科生毕业论文(设计)所列的参考文献原则上不少于15篇(册)。

2.4.1 参考文献的注引

在正文中,应用文献资料论述某个观点时,应在所应用段落或句子的右上角,用方括弧进行角注,并用阿拉伯数字注明资料的出处。正文中每应用一次文献资料,角注时应用1,2,3……阿拉伯数字按先后次序分别排序。如:××××××[1];××××××[2];……。如应用两篇或两篇以上文献资料论述同一个观点时,应在所应用段落或句子的右上角方括弧中用以下方法注明,如:××××××[4,5];×××××[6-8]。

正文中进行角注的数字序号应与文后参考文献表中所列出的文献资料序号相对应。

课题名称、摘要、关键词、目录等中不出现文献的角注。2.4.2 参考文献的著录格式及示范实例(参照《中国药科大学学报》)

连续出版物 作者只列3人,后面加“等”或相应的外文,姓名采用姓前名后著录法,西文刊名缩写按index medicus的标准缩写,不要缩写点,中文刊名用全称,括号内加注中文期刊的英文缩写名称。 [序号] 作者.题名[j].刊名,年,卷(期):起止页.

[1] 张 磊(zhang l),平其能(ping qn),郭健新(guo jx),等.口服胰岛素纳米脂质体的制备及其降血糖作用[j].中国药科大学学报(j chin pharm univ),2001,32(1):25-29.

[2] zhang hh, kumar s,barnett ah,et al.ceiling cultured of mature human adlpocytes:use in studies of adipocyte functions[j]. j endocrin.,2000, 164 (1):119-128.

专著

[序号] 编者.书名[m].版本(第1版不写).出版地:出版者,出版年.起止页.

[3] 陈新谦,金有豫.新编药物学[m].第13版.北京:人民卫生出版社,1992.165?168.

标准

[序号] 标准编号.标准名称[s].

[4] gb/t 16159.1996,汉语拼音正词法基本规则[s].

[5] 中华人民共和国药典2000年版.二部[s].2000:44.

专利

[序号] 专利申请者.题名[p].国别:专利文献种类,专利号,出版日期.

[6] 张奕华,李瑞文,季 晖,等.双氯芬酸耦联衍生物其合成方法及抗炎作用[p].中国专利:cn1305997a,2001-08-01.

文摘

[7] ca,1983,99:13883q.

电子文献

[序号] 主要责任者.电子文献题名[文献类型标识/载体类型标识].电子文献的出处或可获得地址,发表或更新日期/引用日期. [8] 王明亮.关于中国学术期刊标准化数据库系统工程的进展[eb/ol].,1998.08.16/1998-10-14

2.5致谢

向某某基金会、合作单位、资助或支持的企业、组织或个人致谢;向协助完成研究工作,提供便利条件的组织或个人,提出建议和提供帮助的人致谢;向给予转载和引用权的资料、图片、文献、研究思想和设想的所有者致谢;向其它应感谢的组织或个人致谢。

3 毕业论文(设计)的附录部分(必要时)

为了材料的完整性,编入正文又显过繁,而又能提供比正文有更多的信息、研究方法以及深入性等,可考虑编写附录。因此,附录是作为论文主体的的补充项目,并不是必需的。3.1 附录可以包含下述内容:

篇幅过大的复制品;不便于编入正文的珍贵资料;其它原始数据,包括各种图谱、分析测试原件、数学指导、计算程序、框图、结构图、统计表、计算机打印输出件等。

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