光动力治疗及相关化合物的研究现状

当药物（光敏剂）在病变组织富集后，用光照激活光敏剂，激发后的光敏剂在氧的存在下对病灶产生杀伤，而达到治疗疾病的目的，这种方法即是光动态疗法(Photodynamic therapy，简称PDT)。光敏试剂是光动力治疗中起着决定性作用的化合物，了解目前光敏剂的研究进展，对推进光动力治疗的发展具有重要意义。

一、光敏化作用（Photosensitization）和光动力治疗（PDT）

光敏化作用是在有氧、光和敏化剂同时参与下的化学或生物化学变化，在生物学中叫做光动力作用（Photodynamic action）。根据反应机理可分为两种：敏化剂受光激发后可进行两种形式的反应：I型反应：基态光敏剂分子+底物分子自由基。II型反应：基态光敏剂分子+单线态氧。

光动力疗法(PDT)它是光敏化作用在医学上的应用。利用光敏剂（如血卟啉，吖啶橙，二氢卟吩等）能被病变组织摄取和滞留，正常细胞对光敏剂吸收很少且排除较快的特点，在氧存在的环境中和特定波长光照射下，引起光敏化作用破坏敏化剂所在的组织细胞，是一种对病灶，主要是癌症的治疗方法。

二、光动力治疗的简要发展历程

光动力治疗的历史可以追溯到4000年前，而近代的研究一般认为是始于1900年德国人Oscar Raab的发现，在光照射吖啶时可以敏化杀死草履虫；有意识地用染料结合光来治疗癌症的记录是1903年，Jesionek和Tappeiner用曙红在光照下治疗皮肤癌；1913年Meyer-Betz发现注射血卟啉后，照射阳光可以引起过敏反应；1925年Policard发现卟啉的光毒性作用，奠定了现代利用以卟啉为基础的染料色素作为光动力治疗药物的基础。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生物（Hematoporphyrin derivative， HpD）治疗膀胱肿瘤取得成功，从此开始了光动力治疗的普遍应用。1974~1976年美国Roswell Park癌症研究所的Dougherty应用PDT治疗皮肤癌，开始了PDT对体表肿瘤的治疗。1980年日本Kato等人用HpD. Ar+泵浦染料激光、光纤及内窥镜成功地治疗了早期中心性肺癌，开始了PDT对腔内肿瘤的治疗。目前至少有二十个国家在进行癌症的光动力治疗试验和临床研究。20世纪90年代初,美国、加拿大、荷兰、日本、挪威等国先后将光动力疗法确认为新的肿瘤疗法。临床上使用的名为Photofrin的HpD制剂（主要含HpD二聚体的多聚物）已得到美国FDA（食品药物管理局）批准上市，此外批准上市的还有卟非姆纳（porfimer sodium),维替泊芬（verteporfin, visudyne）,5-氨基酮戊酸(Levulan、ALA )分别用以治疗食管癌、肺癌,老年性眼底黄斑病变,光化性角化病。欧洲、澳大利亚、新西兰批准上市M-ALA (Metvix)用以治疗基底细胞癌、光化性角化病。欧盟批准上市替莫泊芬( temoporfin, foscan)用以治疗头颈部癌。我国在光动力治疗方面的研究比美国、日本等国起步晚,但进步较快。目前治疗肿瘤的血卟啉(Hematoporphyrin,喜伯分),已经由国家食品药品管理局(SFDA)正式批准生产、销售并应用于临床。第二军医大学研制的癌光啉(PSD2007),1983年总后卫生部批准过度临床试用。上海复旦张江生物医药股份有限公司研制的氨酮戊酸及氨酮戊酸散(aminolevulinic acid)，海姆泊芬(hemoporfin)，多替泊芬(deuteporfin)，扬州生化制药厂研制的光卟啉(YHpD)，中科院化学研究所研制的竹红菌素均处于研究阶段。

三、用于光动力治疗的药物（光敏剂）

目前广泛用于临床的光动力治疗药物（光敏剂），如血卟啉衍生物（HpD），Photofrin等有以下不足：1.药物被皮肤组织吸收后能滞留长达达2个月，为防止引起正常皮肤的光毒反应，要求患者避光较长的时间；2.光动力治疗中630nm的红光是首选光源，因为该波长在组织中穿透深度大，而此类光敏剂在630nm吸收很弱；3.药物在肿瘤与正常组织间的浓度比不够大，治疗过程中有可能破坏了肿瘤周围的正常组织；4.对浅表恶性肿瘤较有效，对更深的肿瘤效果欠佳；5.HpD，Photofrin均为复杂的卟啉混合物，它们的化学组成和分子结构还未完全阐明，影响了光动力疗法机理的深入研究。

80年代中期以来，研究者纷纷开展新一代的光敏剂的研制，理想光敏剂的特征是：（1）化学结构和组分明确且稳定；（2）只在光照情况下，才有细胞光毒反应；（3）在肿瘤组织中选择摄入率高；（4）在人体内代谢速度快：（5）生化反应的结果能产生大量对细胞具有毒性单重态氧；（6）在600-800n m长波段，吸收系数大（7）配方简单，容易大量合成和保存。

除卟啉以外用于PDT的光敏剂有蒽醌、蒽吡唑、醌、占吨、菁、吖啶、吩嗪和吩噻嗪等染料化合物。它们中有些在光疗方面具有超过卟啉的优点。如在光疗窗口有强吸收，高的光敏效率，低的皮肤光敏性等。

1.国外第二代光敏剂

1.1酞菁类

1985年，以色列化学家Ben-Hur报道氯化铝酞菁对癌细胞的光灭活作用。此后金属酞菁配合物用于抗癌光敏剂的研究引起广泛兴趣。酞菁(phthalocyanine, Pc)又称酞花菁或四苯并四氮杂卟啉(Tetrabenzotetrazaporphyrin)。其特点是物理和化学性质稳定，在红光区的吸收系数是HpD的10-50倍，吸收峰在680nm，对组织穿透力提高20%，研究表明酞菁类化合物从皮肤中清除的时间比HpD更短。

1.2苯并卟啉衍生物（Bezoporphyrin Derivative, BpD）

BpD是由原卟啉（Protoporphyrin, Pp）与丁炔二酸甲酯（DMAD）经Diels-Alder反应得到的一类二氢卟吩光敏剂。研究发现BpD-MA能迅速从体内消除，在给药3小时左右就能产生最佳光动力治疗效果，只需避光3~5天，而不像PhotofrinⅡ那样需要4~6周。

1.3四羟基苯氯化物(Meso-tetrahydroxyphenylchlorin，m-THPC)

m-THPC的优点是单一的化合物，可大量制备。它与HpD相比具有红移的吸收光谱，吸收峰在652nm，已用于头颈部癌、恶性间皮瘤和复发乳腺癌的光动力治疗，对肿瘤治疗具有高选择性。

1.4二氢卟吩e6单天门冬氨酸酰胺（N-aspartyl chlorin，Npe6）

研究表明Npe6对小鼠移植性乳腺癌有高效的光动力作用，吸收峰位于664nm。

1.5红紫素（purpurin）

是疏水性光敏剂，在650nm左右有较大吸收，体内试验表明，在可见光辐照下能导致一种肿瘤坏死。初红紫素锡络合物（SnET2）已经进行治疗各种癌症（如原位癌，浅表移位乳腺癌等）的阶段性临床试验。

1.6亚甲蓝（Methylene blue）

瑞士和德国的红十字会用其来净化新鲜冰冻的血浆。这种光敏剂能有效杀灭细胞外的病毒。

1.7 5-氨基乙酰基丙酸（5-Aminolaevulinic acid 简称ALA）

用它来诱发生物体内的光敏剂是最近PDT试验的新方法。ALA不同于其他光敏药物，特点是给药方式可以是“涂抹式”，常用于治疗皮肤病，浅表性和结节性基底细胞癌，缺点是在皮肤中穿透不深。

2.国内第二代光敏剂

目前国内研发的具有独立知识产权有血卟啉单甲醚(Hematoporphyrin monomethyl ether, HMME)、竹红菌素类和二苯基卟吩(Diphenyl-2,3-dihydroxychlo-rin, DPCOH)。

2.1血卟啉单甲醚

由上海第二军医大学研制的一种单体卟啉，化学纯度可达99.8%，其在体内排泄快，对肿瘤细胞的体外光敏杀率与国外的第二代光敏剂ALA和BPD-MA相似。总医院顾瑛教授于1996年开始将其应用于鲜红斑痣的临床治疗，结果显示该药物组织选择性好，疗效稳定，病人避光时间短，是一种理想的治疗鲜红斑痣和视网膜黄斑变性的光敏剂。

2.2竹红菌素

是我国特产的天然光敏物质。竹红菌素类化合物分离、纯化相对简单，结构明确，光毒性强、暗毒性低。蒋丽金院士从80年代至今做了大量的衍生物合成工作，中科院共合成约40种不同的竹红菌素衍生物，其中部分衍生物理化性质和光动力效应已达到或优于国外最新敏化剂，为竹红菌素的应用打下了重要的基础

2.3二苯基卟吩（DPCOH）

是中科院化学所合成的一类卟吩类光敏剂。光物理和光化学研究表明DPCOH具有很高的光动力活性，无氧条件下它能高效地光敏化产生自身负离子自由基。体外细胞实验表明光毒性是HpD的200倍以上，而暗毒性基本与HpD相当。

3.第三代光敏剂

如果将光敏剂和单克隆抗体连接，光敏剂就可以很容易在肿瘤细胞上找到靶点，从而大大提高光敏剂在病灶的富集作用，减少正常组织的损伤，这种方法称为“光免疫治疗”，这类光敏剂可称为第三代光敏剂，具有很好的靶向性，但生产和治疗费用相应较高。

四、光动力治疗方兴未艾，“光到病除”将成为可能

光动力疗法由于其选择性高，能有效地定位，处置方便，副作用小，所以具吸引力，是除手术、化疗和放射疗法外第四种治癌方法，将成为一种重要的医疗手段。除了治疗癌症，光动力疗法也被用于治疗其他的疾病，如上面提到的黄斑变性的眼病，还有光管壁整形，即用光动力的原理除去引起动脉粥样硬化的沉积在动脉壁上的糊状脂肪物质―粥斑，因为光敏剂除了易于在癌组织、新生血管处聚集外，还易于在粥斑处积累。光动力疗法在多种器官的癌症治疗中已经开展临床试验，并且通过联合传统药物或治疗手段可以取得很好的治疗效果，并且随着光敏剂的研究和发展，将会有更多有效、廉价的光动力治疗药物面世，相信在不久的将来利用优良的光敏剂来治疗癌症，杀死细菌，体外净化血液都将成为现实。

参考文献：

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[2]李立，富永明，董齐 光动力疗法治疗现状Chinese Journal of Misdiagnostics, March 2005,Vol5 No.3 439-440.

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