从“超级细菌NDM-1”看抗菌药物滥用的灾难

2010年8月，英国和印度的研究者称，他们在一些赴印度接受过外科手术的病人身上找到了一种特殊的细菌，这种细菌含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个质粒上，并让这些细菌变得坚不可摧，对几乎所有的抗菌药物都具备抵御能力。

如今，这种“生”于南亚，“长”于欧美，对诸多广谱抗菌药物具有耐药性的“超级细菌NDM-1”已来到我们身边。2010年10月26日，中国疾病预防控制中心在北京通报：我国也发现了3例携带有NDM-1基因“超级细菌”的病人，两位是宁夏的新生儿，现已治愈出院，还有一位是福建83岁的肺癌患者，现已因癌症去世。

那么，什么是“超级细菌NDM-1”?它的出现与滥用抗菌药物之间有什么关系?“超级细菌NDM-1”会像SARS、流感等传染病一样，在人群中大规模传播吗?能对付它们的“超级抗菌药”什么时候可以研制成功?为此，我刊特别邀请复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长王明贵教授，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室肖永红教授解答上述问题。

大众医学：什么是“超级细菌NDM-1”?它的主要特点?

肖永红：《柳叶刀一传染病》杂志所报道的“超级细菌”实际上为产I型新德里金属β内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。该类细菌对多种抗菌药物耐药，包括碳青霉烯类药物，因此，在国外常被称为“超级细菌《superbug》”。事实上，按照英文字面理解“超级细菌NDM-1”意思没有错，但按照中文习惯，“超级细菌NDM-1”可能暗含致病力和传染性很强的意思，容易造成普通人群的误解。因此，根据细菌本身的情况，对这类细菌称为“超级耐药菌”或“多重耐药菌”更确切一些。

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属于人体条件致病菌，在正常人体肠道中大量存在，一般不致病，但可以造成住院患者感染，特别是体质差、有基础疾病、长期使用抗菌药物、病情危重等患者更容易感染，包括尿路感染、败血症、腹腔感染、脑膜炎等。

大众医学：“超级细菌NDM-1”的出现与滥用抗菌药物之间有什么关系?

肖永红：细菌耐药与抗菌药物的应用密不可分，抗菌药物不合理使用可加速细菌耐药性的发生。细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现，是在自然界中长期存在的生物现象。人类在研究感染性疾病治疗药物时偶然发现青霉素后，以此为契机，不断在自然界中寻找抗菌药物，或者通过科学手段提高抗菌药物的产量与抗菌药物的效力，由此导致抗菌药物一细菌耐药的平衡状态被破坏。抗菌药物在自然界、医疗环境，动物饲养场等浓度不断上升，具有耐药能力的细菌也通过不断的进化与变异，获得针对不同抗菌药物耐药的能力，这种能力在斗争中不断强化，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终成为超级耐药，即对临床各种抗菌药物都变得耐药。由此可见，细菌耐药是一种被人类强化的自然现象。

大众医学：我国是否存在抗菌药物滥用现象?如果不加以遏止，会有什么严重后果?

肖永红：抗菌药物滥用形式有多种，其中，没有指征使用抗菌药物为最大滥用，其他情况还包括随意更改使用方法(如剂量、疗程、给药途径等)、随意使用注射给药，随意联用多种药物，随时使用抗菌药物预防感染，等等。我国抗菌药物不合理使用现象比较普遍，具体表现在以下4个方面：

・社会药店可随意购买抗菌药物　抗菌药物属于处方药，需要凭医师处方才能购买。遗憾的是，虽然我国药品监督管理部门已经出合了相关管理规定，不允许药店随意销售抗菌药物，但是，大部分地区执行情况不好，社会药店随意出售抗菌药物的现象比较普遍。

・医院抗菌药物应用指征比较宽松　世界卫生组织(WHO)推荐给成员国住院患者抗菌药物应用比例不应超过30％，但是，我国三级医疗机构住院患者抗菌药物使用比例为70％左右。门诊患者处方含有抗菌药物的比例在20％～30％，远远高于管理规范国家的10％的水平。同时，抗菌药物使用强度也是如此，欧洲国家住院患者抗菌药物日均使用强度为40份／100住院患者，我国平均数水平为80份／100住院患者。

・抗菌药物作为家庭常备药品，被随意使用 在我国，大多数人认为，抗菌药物是“消炎药”，因此，无论遭遇什么样的“炎症”，患者或家属都会自行购买和使用抗菌药物，特别是上呼吸道感染，如感冒，抗菌药物的应用比例更高。在医院，主动要求医生使用抗菌药物的患者也很多。特别是孩子发热，要求医生静脉输注抗菌药物的现象非常普遍。

・农业，养殖业抗菌药物使用也较为普遍 养殖业除使用抗菌药物预防，治疗动物疫病以外，有些还会在饲料中添加抗菌药物，以促进动物生长。由于侵袭动物的细菌可能耐药，人吃了这些动物性食品，耐药菌进入人体，当耐药细菌发生感染时，人类就无法抵御。

可见，在我国抗菌药物的滥用还是很普遍的，而不合理使用抗菌药物不仅会浪费有限的医疗资源，还会增加药物不良反应发生率，最为严重的在于细菌耐药性的迅速产生，直至出现所谓的“超级细菌NDM-1”。

研究表明，多重耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染后的主要威胁在于抗感染治疗失败，患者病死率大幅上升，医疗费用增加。如果在医院内形成流行，将严重影响医院正常工作的开展，威胁住院患者安全。

大众医学：“超级细菌NDM-1”对现有的抗菌药物存在耐药性，这是否意味着“超级细菌NDM-1”的致病性同样也很严置?“超级细菌NDM-1”会像SARS、流感等传染病一样，在人群中大规模传播吗?

王明贵：“超级细菌NDM--1”在获得耐药性以后，其致病能力并不增强，也就是说，“超级细菌NDM--1”和敏感细菌在致病性方面差异不大。研究表明，通常耐药性高的细菌生长速度要低于敏感细菌，称为“适应性代价”，即像“超级细菌NDM-1”这样的耐药菌，为适应环境变化获得了耐药性而同时失去了一些生长能力。可见，“超级细菌NDM-1”的致病性通常不是很高，现阶段的主要威胁是住院患者的安全。特别是有基础疾病，如糖尿病、肿瘤患者等的医院内感染，需要加以警惕，以免传入社区人群，使普通人群携带这种细菌。

与SARS、甲流等传染性疾病相比较，“超级细菌NDM--1”的传染性较弱，一般对正常人不致病，也不会导致广泛的社会感染，更不会导致大规模传染病暴发。虽然偶有社区感染的报道，但免疫功能正常的人群感染的概率低，在人群中大规模传播的可能性小，因此，公众不必紧张。

大众医学：目前，有哪些抗菌药物可以治疗“超级细菌NDM-1”?这些抗菌药物有哪些优势，又存在哪些局限性?

王明责：“超级细菌NDM-1”几乎对所有抗菌药耐药，仅对多黏菌素及替加环素的敏感性较高。但目前在国内，这2个药物均无供应。故这类严重感染，在我国无合适的药物可用。多黏菌素为老药，曾用于治疗多

重耐药革兰阴性杆菌(主要为铜绿假单胞菌)的感染，但由于其肾毒性大，而被其他抗菌药取代。在我国，多黏菌素曾在上个世纪70年代被批准用于临床，后来停用。近年来，由于细菌耐药性上升迅速，多黏菌素又重新用于一些无其他抗菌药可用的耐药菌感染。由于多种原因，目前该药在我国未能再次上市，但一些与制药相关的单位目前正在做一些工作，希望能在不久的将来再次上市。

替加环素是一类由四环素类衍生而来的抗菌药，称为甘酰胺环素类的第一个品种，2005年在美国上市，2010年11月被国家食品药品管理局批准，预计201 1年在我国上市，供临床应用。这2个药物治疗这类超级细菌感染的临床经验也不是很多，常需与其他抗菌药联合应用。

大众医学：针对“超级细菌”，有新的抗菌药物问世吗?

王明责：在医学界，人们常把“人类研发新抗菌药的速度”与“细菌产生耐药性的速度”比作一场赛跑。在20世纪70～80年代，人类研发了大量的抗菌药用于临床感染病的治疗，但近十多年来，人类研发新抗菌药的速度明显落后于细菌产生耐药性的速度。美国食品及药物监督管理局(FDA)批准上市的新抗菌药按每5年计，1983～1987年上市了16个，而后逐渐减少，至2003～2007年5年间仅上市6个(其中一个为临床应用很少的外用药)，自2008年以来仅上市了一个新抗菌药。

为什么会出现这样的情况呢?一方面，研发一个新抗菌药需要10年时间，花费10亿美元，而新抗菌药用于临床后细菌产生耐药性仅需要2年，导致抗菌药的寿命短，故许多大的制药公司在10年前纷纷退出新抗菌药的研发。另一方面，虽然许多制药公司仍在通过多种途径努力寻找新的抗菌药，但要找到比现在用于临床的抗菌药具更优良特性的药物并不容易，在近10年上市的新抗菌药中，属于真正意义的新抗菌药只有2个而且均为针对耐药革兰阳性菌感染的药物。

大众医学：对抗超级细菌或今后的新“超级细菌”。公众可以寄希望于不断研发的“超级新抗菌药物”吗?

王明贵：虽然针对目前细菌高度耐药性的现状，近年来全球制药界又从多种途径重新开始寻找，并找到一些对高度耐药菌具抗菌活性的化合物，但是，新抗菌药的研发是一个艰难而漫长的过程，对于这些新化合物，目前还只能是“望梅止渴”，获得最后能应用于临床的新药还需漫长的等待。对于目前临床耐药菌感染的问题，还是需要在合理，规范地应用抗菌药方面加以努力，只有从根本上减少或延缓细菌耐药性的产生，才能提高细菌性感染治疗的成功率。而抗菌药的合理应用需要行政管理部门、医护人员，药学工作者、患者及患者家属等多方面的共同努力才能达到。因此，公众不可以把对抗超级细菌或今后的新“超级细菌”，寄希望于不断研发的“超级新抗菌药物”。

大众医学：既然“超级新抗菌药物”的研发是一个艰难而漫长的过程，那么，避免“超级细菌”或今后的新“超级细菌”危害人类健康，基层医生和患者有哪些注意事项?

肖永红：作为医院感染，“超级细菌NDM-1”大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的主要传播方式为密切接触传播，如通过细菌污染的敷料、医护人员的手等，因此，加强医院感染控制可以起到有效的防疫效果，如患者隔离，医护人员洗手'消毒等。当然，医务人员自身还需要加强专业修养，提高使用抗菌药物的水平，避免不合理使用。公众也需要根据医师的建议与处方购买、使用抗菌药物，防止滥用抗菌药物。