重磅炸弹级农药的中间体市场与开发(续)

2.3重磅炸弹级杀菌剂的中间体市场与开发

现在选择Strobin类和三唑类杀菌剂的重点品种进行分析。

2.3.1 Strobin类杀菌剂

Strobin类杀菌剂是近十几年发展起来的新型杀菌剂。全球销售连年增加，2011年这类杀菌剂的全球销售31.71亿美元，占全球杀菌剂销售133.05亿美元的23.8%，见图4。近十年Strobin类杀菌剂已超过三唑类杀菌剂，成为销售最大的一类杀菌剂。

2009年全球销售超过1亿美元的6个品种的销售达到25.95亿美元，2010年28.2亿美元，增长8.67%，2011年30.90亿美元，增长9.57%，占2011年全球杀菌剂销售的23.23%。在2011年全球销售超过5亿美元的5个杀菌剂中，3个是Strobin类杀菌剂，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分别占据第一、第二和第四位。

（1）嘧菌酯

嘧菌酯是由捷利康公司（现归属先正达公司）开发的仿生型杀菌剂。1997年上市。它是一种高效、广谱的杀菌剂，几乎对所有真菌纲病害都有很好的活性。近十年来一直是全球销售第一的杀菌剂，2005年销售已突破5亿美元，处于持续增长的态势中，见表4、图5。

*预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

嘧菌酯已经在100多个国家，120多种作物的400多种植物病害上获得登记，几乎涵盖了全部杀菌剂作物市场。2010年专利到期后，先正达公司与MAI、Nufarm等公司签订了嘧菌酯合作协议，更多的公司介入了嘧菌酯的销售市场。

至今在我国登记嘧菌酯原药的企业已经达到41家，除了瑞士先正达有限公司外，国内企业40家。有13家企业登记的原药含量达到98%，而先正达仅为93%。

2011年我国嘧菌酯原药生产厂家已经超过10家，产能约2000t/a，产品主要用于出口。

嘧菌酯的合成

以（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯为关键中间体的合成路线，是包括先正达在内的国内外大部分企业广泛使用的合成方法。一种典型的工艺是以邻羟基苯乙酸为起始原料，经环合为苯并呋喃酮，接着用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸钠/甲醇开环加成得到（E）-甲基-2-（2′-羟基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再与4，6-二氯嘧啶缩合后用硫酸氢钾脱甲醇得到（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后与邻氰基苯酚缩合得到嘧菌酯。此工艺路线的总收率为59%。

不同的专利在原料的选择、投料顺序、催化剂的选择、反应条件上有所区别。

1、嘧菌酯

2、邻羟基苯乙酸

3、苯并呋喃酮

4、3-甲氧基甲烯基-2（3H）-苯并呋喃酮

5、（E）-甲基-2-（2′-羟基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯

6、（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

泰州百力化学有限公司、北京颖泰嘉和科技有限公司、淄博万昌科技股份有限公司、重庆紫光化工股份有限公司、江西中科合臣实业有限公司、河北威远生物化工有限公司等开发了嘧菌酯及其中间体的专利技术。

（2）吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯是1993年巴斯夫公司发现的含吡唑结构的Strobin类杀菌剂，2002年上市。它高效、广谱、低毒，而且对环境安全、友好。2005年全球销售已达到3.85亿美元，吡唑醚菌酯市场继续扩大，2011年达到7.90亿美元，预计它的潜在销售峰值为12.95亿美元，见表5、图6。

表5 2003-2011年吡唑醚菌酯全球销售与预测（亿美元）

* 预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

吡唑醚菌酯成功的关键不仅在于它的高效、广谱，还在于它是一个保健产品。它有利于作物生长，增强作物对环境的耐受力，提高作物产量。它的保健增产作用已经获得美国EPA的认可，是EPA就此用途登记的第一个产品。 吡唑醚菌酯的化合物专利EP 0804421和两项中国专利都在2015年6月21日到期，工艺专利（DE 4423612）2014年7月6日到期。

吡唑醚菌酯已在50多个国家的100多种作物上登记，可以防治近百种病害。在中国，由巴斯夫欧洲公司与广东德利生物科技有限公司登记、上市。

国外吡唑醚菌酯的原药含量为97.5%以上。

吡唑醚菌酯的合成方法主要有2种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。下述合成路线更易工业化：

中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的制备：

（3）肟菌酯

肟菌酯是1998年由先正达公司发现的含氟Strobin类杀菌剂，后来因公司合并的缘故卖给了拜耳公司，由拜耳公司开发，于2000年上市。它高效、广谱，兼有保护、治疗、铲除作用，而且与目前已有杀菌剂没有交互抗性。全球市场迅速扩大，2001年全球销售仅9000万美元，2010年已突破5亿美元，达到5.35亿美元，2011年5.90亿美元，年增长10.28%，见表6、图7。 表6 2001-2011年肟菌酯全球销售与预测（亿美元）

* 预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

肟菌酯已在全球80多个国家登记。拜耳作物科学公司没有在中国申请专利，但申请了行政保护，有效期至2015年2月16日。在我国，拜耳公司进行了96%原药的正式登记。

肟菌酯的合成 肟菌酯主要通过2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到，其中卤素通常是氯或溴。 按起始原料不同，中间体2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成方法大约有10种，下面这条路线比较可行： 以邻羟甲基苯甲酸内酯为起始原料，4步反应制得2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，总收率46%。

中间体间三氟甲基苯乙酮肟，以间三氟甲基苯胺为原料，经重氮化，与乙醛肟偶合反应得到间三氟甲基苯乙酮肟。虽然收率比较低，但是原料便宜，来源广泛，反应条件温和，是一条较好的清洁化生产工艺。

综上，肟菌酯的合成路线如下；

2.3.2三唑类杀菌剂

三唑类杀菌剂在10多年前就是全球销售最大的一类杀菌剂，但近年已经让位于Strobin类杀菌剂，占据第二位。2011年三唑类杀菌剂的全球销售为27.63亿美元，占杀菌剂销售额的20.8%。由于其他新杀菌剂的发展，冲击三唑类杀菌剂的市场，近年的销售有波动，但是2011年又出现新高，这与三唑类杀菌剂与很多新杀菌剂具有良好的配伍性有关，见图8。2011年全球销售超过1亿美元的7个品种的销售达到24.90亿美元，占2011年全球杀菌剂销售的16.94%。

丙硫菌唑

丙硫菌唑是拜耳公司开发的1，2，4-三唑硫酮类杀菌剂。在前面统计三唑类杀菌剂的销售中，没有包括在内。但是从化学结构上看，还是归属于三唑类进行介绍。

丙硫菌唑几乎对麦类所有的病害都有优良防效，具有很好的内吸作用，优异的保护、治疗和铲除活性，而且持效期长，增产明显。2004年上市后迅速成为很受市场欢迎的杀菌剂产品，2005年全球销售就突破1亿美元，2011年突破5亿美元。

表7 2004-2011年丙硫菌唑全球销售与预测（亿美元1）

注1 2004-2010年拜耳公司报道的欧元销售值，按1欧元=1.37美元折算。

*预测值。2011-2012年为Phillips公司数据。

丙硫菌唑已经在十几个国家登记，特别是大量优良的混剂获得了大面积推广应用。如丙硫菌唑与拜耳的新杀菌剂联苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列产品，2011年引入市场，上半年的销售就突破1亿欧元（1.37亿美元）。

截至2012年底，丙硫菌唑尚未在中国登记。

丙硫菌唑的化合物专利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期；中国专利CN1164229，2015年11月8日到期。

国外丙硫菌唑原药含量为97%。

丙硫菌唑的合成

丙硫菌唑的4条合成路线中，初步分析认为路线B和C较好。这两条路线的起始原料相同，为1-乙酰基-1-氯环丙烷，路线B共3步反应，它的总收率未见报道；路线C共4步反应，总收率18.61%，高于路线A的11.65%；路线4共5步反应，总收率31.9%，此路线收率较高，但步骤多，条件复杂。

关键中间体3-氯-2-（1-氯环丙基）-1-（2-氯苯基）-丙-2-醇（e）和2-（1-氯环丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基） 丙-2-醇（g）的合成见上述反应式。

2.3.3 吡唑酰胺类杀菌剂—潜在的重要杀菌剂

吡唑酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。这里重点讨论含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂。近年申请专利、公开和上市的有8个杀菌剂。这类杀菌剂的最早的品种是日本三井化学公司1996申请专利，2009年上市的吡噻菌胺（penthiopyrad） ，此后4家跨国公司：先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都纷纷成功开发和上市了这类新杀菌剂，专利申请在2005-2008年间，陆续在2010-2012年上市。

5个新杀菌剂—benzovindiflupyr，isopyrazam，环氟唑菌胺 （sedaxane）、联苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）的关键中间体之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，现在举两个杀菌剂说明合成路线。

（1）联苯吡菌胺（bixafen）

联苯吡菌胺是拜耳作物科学公司开发的新杀菌剂，2010年上市。性能优越，特别是在很多复配杀菌剂中发挥了很好的作用。

联苯吡菌胺有3条合成路线，选择路线1较好，收率较高，条件比较温和。

合成路线 1：二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反应得到酰胺中间体，再与 3，4-二氯苯硼酸通过 Suzuki 偶联反应制得目标物联苯吡菌胺，总收率 53. 4 %。

关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成：

（2）氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的新杀菌剂，2012年上市。从申请专利到上市，仅用了4年时间。

巴斯夫原药含量98%以上。已于2013年9月在中国登记。

氟唑菌酰胺的合成路线：

吡唑酰胺类另外3个新杀菌剂是吡噻菌胺（penthiopyrad）、氟唑菌苯胺 （penflufen ）和oxathiapiprolin。

2.4 含吡唑环的新农药

我们初步调查了近10多年开发上市的含吡唑环的新农药有40个，其中销售已经超过5亿美元的有3个，杀虫剂氟虫腈、氯虫苯甲酰胺和杀菌剂吡唑醚菌酯。

2011年这3个品种的全球销售达到19.75亿美元，占全球农业用农药市场（440.15亿美元）的4.5%。足见它们在市场中的份量。

按照化学结构的特点，把这40个化合物分为3类：

2.4.1 含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂

共8个品种，全是杀菌剂。开发公司有5家—日本三井、先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。

2.4.2含吡唑环、含氟原子的农药

共8个品种，杀虫剂4个；杀螨剂1个；除草剂3个。开发公司有7家—日本农药、日本组合化学、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化学和中国大连瑞泽农药公司。

2.4.3含吡唑环、不含氟的农药

共24个品种，杀虫剂5个；杀螨剂3个；除草剂3个；杀菌剂13个。开发公司有 9家—日本农药、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日产化学、住友化学、中国沈阳化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑环的新农药包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂。这40个新农药中，杀虫剂9个、杀螨剂4个、杀菌剂21个和除草剂6个。

含吡唑环的新农药包括有吡唑酰胺类、磺酰脲类、吡唑酮类、吡唑醚类等等各种结构，为改变结构，化合物创新，或对原有化合物进行修饰提供了很大空间，预计含吡唑类农药会迎来新的发展高潮。

3几点建议

3.1 把握世界农药发展方向，结合国情，正确选择农药开发品种

农药品种是中间体开发的基础，根据全球农药市场格局和我国农药工业水平，在相当长的时期内，我国的新农药开发仍然以非专利农药为主，特别是专利即将过期的品种，应当作为优先选择的开发对象。

中间体的需求和市场取决于相应农药的需求和市场，市场的调查、分析与判断至关重要。

3.2结合国情选择农药与中间体的合成路线

现代农药多为结构复杂的有机化合物，一般都有多条合成路线。需要结合国情、厂情，综合原料条件、工艺难度、环境保护要求等方面的因素做出合理选择。不一定收率高的路线就好。

3.3 正确判断关键中间体

作为关键中间体，要考虑两个特点，一是难度，往往是某一条工艺路线的“瓶颈”；二是广度，它可以合成一系列农药，或者可以跨行业“服务”，比如既可以用于生产农药，又可以用于生产医药、染料等精细化学品。

3.4 中间体开发的重点是得到优质产品的清洁工艺

如吡虫啉的关键中间体 2-氯-5-氯甲基吡啶，经过南开大学邹小毛教授带领的团队的科技攻关，开发了大幅度减少废水的清洁工艺，既保护环境，又降低生产成本，为企业带来很好的经济效益和环境效益，也为吡虫啉产业的提升发挥了重大作用。

3.5培育、建设中间体产品树

实例1 如从3-甲基吡啶出发，通过2-氯-5-氯甲基吡啶，可生产一系列新烟碱类杀虫剂；啶虫丙醚、氟啶脲杀虫剂；氟啶胺、氟啶酰菌胺杀菌剂；吡氟甲禾灵、吡氟禾草灵除草剂等。

从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯-3-氯甲基吡啶，生产啶嘧磺隆除草剂；啶斑肟杀菌剂。

从3-甲基吡啶出发，可通过3-氰基吡啶，生产吡蚜酮杀虫剂。

从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯烟酸，生产氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺杀虫剂：啶酰菌胺杀菌剂；吡氟酰草胺和烟嘧磺隆除草剂等等。

实例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5个杀菌剂：联苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、环氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正达3个。拜耳1个，巴斯夫1个）。

3.6 开发跨行业的共用中间体

近期上海农药所的张一宾老师就“农药与医药的双向开发”课题发表了不少文章，值得关注。举一个例子。根据医用药物苦木酮（NBTC）的结构，引发了三酮类除草剂的开发。原捷利康经过苦木酮的结构改变，开发了高活性的除草剂硝磺草酮。而且，两者可以用相同的原料、中间体间苯二酚、1，3-环己二酮来制备。

3.7 加大研发投入，加强中间体的自主创新，包括化合物、工艺路线和工艺条件的创新，获得自主知识产权和更多话语权

我们可以在现有专利的基础上，开辟新的工艺路线，引入新的中间体；或者对现有专利的一些关键工艺条件，如特殊溶剂、催化剂，特殊反应器进行改进、创新，获得专利后，与原来的专利权人实施“交叉许可”，共同推进中间体技术的发展。

3.8 采取多种中间体产业化模式，争取最大的经济效益与环境效益

第一种模式是建设大宗中间体的生产基地，以经济规模和优势技术生产，产品覆盖全国，甚至全世界。如有机磷的关键中间体之一乙基氯化物、草甘膦的关键中间体亚胺基二乙腈、双甘膦等。

第二种模式是很多中、小生产规模的农药的相应中间体，一般由原药生产厂自己配套生产。另外，一些性质不稳定的，或者是安全性方面有特殊要求的中间体，则必须由原药生产厂就近生产。

第三种模式是目前处于专利保护期内的农药与中间体，选择国外公司已经在中国开发生产的产品，与他们合作开发中间体技术，或由他们授权使用其专利进行产业化。雅本化学公司与杜邦公司在杀虫剂康宽中间体的产业化方面已经有很成功的经验。