重组人血管内皮抑制素联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

1 (1.湖北省黄冈市中心医院,湖北黄冈438000;2.湖北省黄冈市黄州区人民医院,湖北黄冈438000;

3.湖北省黄冈市中医院,湖北黄冈438000)

[摘要] 目的 观察YH-16联合紫杉醇和顺铂(TP)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效和安全性,同时探讨循环血管内皮细胞(CECs)与该方案疗效的相关性。方法 比较观察组和对照组治疗晚期NSCLC的近期疗效及毒副反应,采用流式细胞学法检测治疗前后外周血CECs数量。结果 观察组和对照组有效率(CR+PR)分别为62.50%和22.22%(P=0.035);临床受益率分别为87.50%和50.00%(P=0.030);两组Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少发生率分别为31.25%和33.33%;Ⅲ～Ⅳ级血小板减少发生率分别为25.00%和27.78%;恶心、呕吐发生率分别为56.24%和50.00%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 YH-16联合TP疗效优于单独应用TP,不增加毒副反应,CECs可能是一个较好的预测化疗联合抗血管生成治疗疗效的标志。

[关键词] 非小细胞肺癌; 重组人血管内皮抑制剂; 联合化疗; 血管/细胞学

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)13-33-03

Recombinant Human Endostatin Combined with Taxol Plus CisplatinRegimen in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer:Clinical Observation

LIU Jing1 WANG Ping1 LUO Honglan1 WANG Changfeng1 CHEN Chuanxi1 SUN Yuanli1 YANG Lin1 ZANG Li1 JIAO Kewen1 GUI Ruifeng1 TAO Zhaohui2 YANG Li3

1.Huanggang City Central Hospital,Huanggang 438000,China;2.Huanggang City People’s Hospital,Huanggang 438000,China;3.Huanggang City Hospital of Traditional Chinese Medicine,Huanggang 438000,China

[Abstract] ObjectiveTo investigate the short-term curative effect and safety of YH-16 in combination with Taxol plus cisplatin(TP)regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). MethodsThe recent efficacy and toxicity in the treatment of advanced NSCLC were compared between the experimental group and control group and the number of peripheral blood CECs before and after treatment was detected by flow cytometry. ResultsThe effective rates(CR+PR) of the experimental group and control group were 62.50% and 22.22%(P=0.035),and the clinical benefit response(CBR) of two groups was 87.5% and 50%,respectively(P=0.030). There was no significant difference in Ⅲ~ Ⅳ grade neutropenia incidence rate,Ⅲ~Ⅳ grade thrombocytopenia and nausea and vomiting incidence rate between two groups. ConclusionYH-16 combined with TP regimen is better than TP regimen alone in the treatment of NSCLC,and there is no significant difference in side-effects between the YH-16 combined with TP regimen and the TP regimen alone. CECs could be a good marker to predict the efficacy of anti-angiogenesis therapy combined with chemotherapy.

[Key words]NSCLC; Recombinant human endostatin; Chemotherapy; Blood vessel/cytology

2007年6月～2008年12月我们对34例晚期初治非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行随机对照研究,以比较重组人血管内皮抑制素(Endostar,YH216,恩度)联合TP方案[即恩度+紫杉醇(PTX)、顺铂(PDD)]与单纯TP方案的近期疗效、毒副反应,同时探讨循环血管内皮细胞(CECs)与两组方案疗效的相关性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组标准:(1)所有病例都是经细胞学或病理学证实的IIIb～IV期的晚期初治NSCLC患者,预计生存期在3个月以上,能够耐受至少3个周期化疗,均有可评价病灶;(2)Karnofsky评分≥60分;(3)入组时未接受化疗、放疗及生物靶向治疗;(4)无严重心脏病及糖尿病史,无消化道梗阻、营养吸收障碍和血栓现象;(5)肝、肾功能及血常规正常;(6)无水肿和腹水;(7)未接受肠内或肠外高营养;(8)无严重过敏性体质。患者按入院先后分组,分别纳入观察组和对照两组。观察组(恩度联合TP方案)16例,对照组(TP方案)18例,两组在性别、年龄、病理类型等方面差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 给药方法

观察组(恩度联合TP方案):PTX 135mg/m2,持续静脉滴入3h,d1,用紫杉醇前给予常规预处理;DDP 25mg(m2・d),静脉滴入,d1～3天;恩度(江苏先声药业,批号:S20050088)剂量为7.5mg/m2,用量为15mg/d,加入生理盐水500mL中缓慢静脉滴注,滴注时间3～4h,第1～14天连续给药,间歇7d重复。每3周重复,共使用2个周期。对照组(TP方案):TP方案用法及剂量同观察组,不加用恩度,每3周重复,共使用2个周期。两组受试者化疗期间所使用的止吐等对症支持治疗相同。

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1.3 观察指标

根据1999年修订的RECIST标准评价近期疗效,完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR为有效(RR),CR+PR+SD为临床受益,毒性反应按照2000年WHO标准进行评价,分为0～4度。

1.4 外周血CECs检测

主要试剂有溶血剂、磷酸盐(PBS)缓冲液、冻存液和P1H12(小鼠抗人CD146单克隆抗体,Chemicon公司产品)。外周血制备:先抽取患者静脉血1mL弃去,再取3mL并加肝素抗凝,加入溶血剂溶解红细胞,1200r/min离心3min,弃上清液,PBS清洗3次后,加2mL冻存液于-80℃冻存。单抗标记:将冻存后的细胞复苏离心去除冻存液,用PBS洗3次,调整细胞浓度为1×106个/mL。取1mL细胞悬液加入20μL抗体孵育30min,离心并用PBS洗3次弃上清,加入1mL PBS重悬细胞,用流式细胞仪检测。

1.5 统计学处理

所有数据分析采用SPSS16.0计算机统计分析软件处理,两组间的比较采用χ2 检验,P

2 结果

2.1 近期疗效

34例患者完成2个周期治疗后进行疗效评价。在观察组16例患者中CR 1例、PR 9例、SD 4例、PD 2例;在对照组18例患者中CR 0例、PR 4例、SD 5例、PD 9例。观察组和对照组有效率(CR+PR)分别为62.50%和22.22%(P=0.035);临床受益率分别为87.50%和50.00%(P=0.030)。见表1。

2.2 毒副反应

34例患者均完成2个周期治疗。观察组白细胞下降2度以上发生率为31.25%(5/16),血小板下降2度以上发生率为25.00%(4/16);对照组白细胞下降2度以上发生率为33.33%(6/18),血小板下降2度以上发生率为27.78%(5/18),两组比较差异无显著性(P>0.05)。观察组恶心、呕吐发生率为56.24%(9/16);对照组恶心、呕吐发生率为50.00%(9/18),两组比较差异亦无显著性(P>0.05)。另外观察组出现2例可逆性心脏毒性和1例血压改变,治疗后缓解,两组均未出现皮疹及其他严重毒副反应,所有毒副反应均可耐受,未影响化疗的正常进行。见表2。

2.3 CECs与疗效

34例患者均在化疗前及2周期化疗后检测外周血中的CECs水平。观察组16例中13例临床受益患者CECs由(0.69±0.19)%下降为(0.41±0.19)%,3例临床进展患者CECs由(0.40±0.25)%上升为(0.55±0.35)%(P0.05)。

3 讨论

非小细胞肺癌(non-small cell cancer,NSCLC)占肺癌的80%左右,早期诊断较困难,就诊时约75%已属晚期,大部分确诊时已失去了手术机会,5年总生存率仅为10%～15%[1]。目前化疗在晚期NSCLC中扮演重要角色。20世纪90年代涌现出了第3代细胞毒药物(如长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨),其与铂类药物联合使晚期NSCLC的生存期得到明显提高[2],尽管如此,晚期NSCLC中位生存期仅8～10个月。

近年来,分子靶向药物的研究为非小细胞肺癌的治疗提供了新的有力的工具。1971年,Folkman等[3]首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点,因此开创了肿瘤血管形成的血管靶向治疗的研究。研究表明,血管内皮抑制素通过特异性作用于新生血管的内皮细胞,并抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,从而直接发挥抗血管生成作用。在小鼠中对肿瘤诱导的血管生成具有几乎完美的抑制作用,显示很强的抗肿瘤活性[4]。

目前已知的抗血管生成的药物包括基质金属蛋白酶抑制剂、VEGF靶向制剂(如VEGF单克隆抗体avastin)、VEGF受体靶向制剂、内源性血管生成抑制剂(如内皮抑素、白介素),以及某些非特异性制剂(如沙立度胺、TNP-470)[5,6]。我国学者自主创新生产出了新型重组人血管内皮抑制素(恩度),已经应用于临床,并且被2006年NCCN NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。黄纯等[7]证实接种高转移肺癌细胞的小鼠经恩度作用后,其原接种处种植瘤及肺转移灶的瘤块组织中的VEGF和微管密度均明显降低,局部瘤体缩小、肺转移发生亦同时降低。

受恩度联合化疗治疗晚期NSCLC获得较好的近期疗效与中位TTP的启示[4],我们尝试恩度联合TP方案和单纯TP方案治疗34例初治晚期NSCLC患者进行随机对照研究,前瞻性观察其客观疗效和安全性,同时探讨CECs与两组化疗疗效的相关性。在可比较的34例患者中,恩度联合TP方案治疗16例NSCLC患者中,CR 1例,PR 9例,SD 4例,PD 2例,总有效率62.50%(10/16),临床受益率87.50%(14/16),而单纯TP方案治疗的18例晚期NSCLC中,CR 0例,PR 4例,SD 5例,PD 9例,总有效率22.22%(4/18),临床受益率50.00%(9/18),两组比较无论是总有效率,还是临床受益率都有显著性差异(P0.05)。观察组中2例在治疗后出现心电图变化,表现为T波和ST-T段改变,1例出现1次血压升高(用药前血压140/80mg,用药后170/100mg),经降压治疗后缓解,不能排除恩度的作用。故不建议有心脏病基础疾病的患者应用恩度,或者同时应用明确有心脏毒性的化疗药物。应用恩度的第1周,我们常规应用心电监护,化疗前后行心电图检查以便及时发现情况。

抗血管生存治疗药物已开始进入临床,目前临床上实行的“实体肿瘤疗效评价标准”(以短期内肿瘤积缩小为主要指标)并不能准确反映出其抗肿瘤效应[8]。因此客观评价其疗效和预测预后也为临床急需,目前评价抗血管生存治疗药物疗效的方法包括内皮细胞的形态学检测[9](如微血管密度)、肿瘤血管超微结构的观察、血管生存调节剂的检测[10]、彩色多普勒超声观察血流情况、间接观察肿瘤大小或肿瘤标志的监测等,其中CECs的检测因取材方便、操作简易、可动态观察等优点近些年备受关注[11,12]。CEC是指外周血中测得的血管内皮细胞,其与许多疾病的发生、发展密切相关,研究表明CEC的动员与肿瘤的演化进展有密切的关系。我们动态检测了34例晚期NSCLC患者的外周血CECs,结果表明,两组受试者中临床受益者治疗前后CECs水平下降幅度明显(P

综上所述,恩度联合TP方案一线治疗晚期NSCLC疗效及临床受益率均优于单纯TP方案化疗,证实了血管靶向治疗在NSCLC中的应用价值。CECs可以较好的预测疗效,治疗组临床受益者CECs下降明显,对照组临床进展者CECs有增高趋势,且恩度联合TP方案一线治疗晚期NSCLC没有增加化疗的毒副反应,值得临床推广应用和深入观察。由于恩度价格较高,用药时间较长,只有一部分经济条件较好的患者可以接受,故本文的主要问题为观察病例数较少,需要进一步扩大入组患者人数,积累实践经验,进而提供更多更有效的临床数据。

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(收稿日期:2010-01-12)

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