尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭研究概况

[摘要] 尿毒清颗粒（uremic clearance granule，UCG）的主要生物活性成分包括异黄酮、大黄素、黄芪甲苷、芍药苷、丹酚酸A等。在临床上，UCG可以改善慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）患者的肾功能，并减少CRF相关并发症；其药理机制包括抑制转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1表达，减轻足细胞损伤，抑制肾小管上皮细胞转分化，改善微炎症状态，抑制氧化应激，减轻胰岛素抵抗等。

[关键词] 尿毒清颗粒；慢性肾衰竭；药理机制

[收稿日期] 2013-06-23

[基金项目] 南京市卫生青年人才培养工程项目；江苏省中医药局科技项目（LZ11116）

[通信作者] *万毅刚，主任中医师，教授，Tel：（025）83304616-70600，E-mail：wyg68918@sina、com

[作者简介] 孟宪杰，硕士研究生，Tel：15950570929，E-mail：mengxianjie1314@163、com 慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）是所有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）进展至终末期肾病的最终结果[1]。临床实践表明，在CRF进展过程中，尤其是在经典的氮质血症期，诸如蛋白尿、高血压、高血糖、高血脂、高血尿酸、贫血等影响肾功能的因素可以被一些中药复方制剂所干预，因此，国内的中医学者普遍认为，中药复方及其制剂能延缓CRF患者肾功能减退，尤其是以大黄（rhubarb）为主的中药复方制剂[2]。其中，尿毒清颗粒（uremic clearance granule，UCG）就是近年来这类中药复方制剂的代表。UCG主要成分包括大黄、黄芪、白术、茯苓、制何首乌、川芎、丹参、、姜半夏、甘草等，具有健脾利湿、通腑降浊、活血化瘀等功效。国内近20年的临床实践表明，UCG适用于治疗各种原发性和继发性肾脏疾病所致的CRF患者，可以改善肾功能，延缓其进入肾替代治疗的时间。

1 尿毒清颗粒有效成分及其质量控制标准的研究

迄今为止，国内学者已经从UCG中分离、提取出多种有效的生物活性成分，主要包括异黄酮（isoflavonoids）、大黄素（emodin）、黄芪甲苷（astragaloside）、芍药苷（paeoniflorin）、丹酚酸A（salvianolic acid A）等[3-10]。其中，异黄酮主要是指毛蕊异黄酮（calycosin）和毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷（calycosin-7-O-β-D-glucoside）等。Tang等[3]认为，异黄酮是UCG的主要有效化学成分，可以抑制高糖诱导下肾小球系膜细胞（mesangial cell，MC）的增殖，此外，它还具有减弱晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）诱导肾小球内皮细胞凋亡的作用，因此，对于糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的防治具有重要作用。Miao等[4]认为，大黄素（emodin，EMD）作为大黄的主要活性成分，也是UCG的主要活性成分之一。在CRF患者中，EMD不仅可以抑制血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的分泌、肾小球MC的增殖，而且，可以减少白介素（interlukin，IL）-6的分泌和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积，从而延缓患者CRF的进展。孙冬梅等[4-5]认为，黄芪为UCG的主要药物之一，由其提取、分离出的黄芪甲苷等有效活性成分可能也是UCG重要的生物活性成分之一。黄芪甲苷既可以降低CRF患者尿蛋白，减轻肾小球硬化，又可以抑制IL-6分泌而调节免疫功能。黄晓玲等[11]建立了UCG高效液相色谱指纹图谱。结果显示，在HPLC指纹图谱中出现23个共有特征峰，可以全面反映UCG所含16种药材的归属性。作者认为，HPLC指纹图谱经精密度试验、稳定性试验、重复性试验以及10批次UCG产品测定的验证，具有稳定、可靠、重复性好等特点，可以作为UCG质量控制标准的依据。

2 尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭临床药效学的研究

研究表明，临床上，CRF患者肾功能减退主要有2个时期。早期的肾功能轻度减退时期，相当于CKD3a期和CKD3b期，也即肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降至30～59 mL/（min・1、73 m2）。在这一时期，患者往往没有明显的临床证候，仅表现为血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）轻度上升，有些患者也可能会伴有夜尿增多、神疲乏力、腰酸膝软等症状。在这一时期，UCG可以直接改善肾小球滤过功能而延缓CRF进展。另一个时期是肾功能中、重度减退阶段，相当于CKD 4，5期[GFR下降至30 mL/（min・1、73 m2）以下]。由于患者体内多种氮质代谢毒素蓄积和水、电解质、酸碱平衡紊乱而出现全身各脏器和系统功能损害的临床表现。在这个时期，UCG的作用主要体现在改善CRF患者“胃肠道、心血管、钙/磷代谢、营养不良、内分泌异常、免疫力低下”等并发症。至于对尿毒症的毒素，除外传统的有机小分子物质，如BUN，Scr，尿酸（uric acid，UA），胍类等，UCG对中分子物质和激素类的大分子物质可能也有一定的清除作用。

舒峤等将85例CRF患者（非透析的CRF患者）分为治疗组及对照组，分别予UCG或海昆肾喜（褐藻多糖硫酸酯）进行干预；比较2组患者治疗前后Scr，BUN，胆固醇（total cholesterol，TC），甘油三酯（triglyceride，TG）等；结果表明，治疗组患者治疗前后Scr分别为（172、52±26、54），（125、77±14、09） μmol・L-1，对照组患者治疗前后Scr分别为（171、23±22、78），（136、52±18、03） μmol・L-1，其差异均有统计学意义（P

CRF患者多数存在钙/磷代谢紊乱。潘松球等[14]将CKD患者按肾小球滤过率分为A组（CKD 3～4期）、B组（CKD 5期，尿量>400 mL・d-1）、C组（CKD 5期，尿量

尿毒症性皮肤瘙痒是维持性血液透析CRF患者常见的临床症状，其发生率约50%～90%，临床表现为全身或局部瘙痒、干燥、脱屑，伴或不伴皮疹，常使患者烦躁不安，失眠，甚至引起血压波动，严重影响着尿毒症患者的生活质量。吴扬等报道[16]，将124例维持性血液透析并伴有皮肤瘙痒的CRF患者随机分为对照组（A组）、药用炭灌肠组（B组）、UCG口服组（C组）、UCG灌肠组（D组）各31例；结果表明，D组疗效优于A、B及C组，差异有显著性（P

临床实践表明，结肠透析配合中药保留灌肠是提高中医药治疗CRF疗效的重要手段。李佩艳等[17]对CRF患者联合使用UCG口服加中药自拟方保留灌肠，观察UCG口服联合中药保留灌肠治疗CRF的疗效；结果表明，联合治疗后的CRF患者肾功能改善明显，其中，联合治疗组患者Scr水平由（308、54±51、36） μmol・L-1下降至（251、49±45、01） μmol・L-1，其差异有统计学意义（P

3 尿毒清颗粒治疗慢性肾衰竭药理机制的研究

3、1 对转化生长因子-β1表达的影响 肾纤维化是CRF进展过程中的重要病理特征。转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1的过度表达促进肾纤维化的形成和发展[19]，因此，抑制TGF-β1表达就可以改善肾纤维化而延缓CRF进展。汤水福等应用5/6肾切除法建立CRF大鼠模型，分别予黄芪、丹参、大黄、黄芪+丹参+大黄、UCG进行干预，检测治疗前后各组大鼠TGF-β1、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、层粘连蛋白（laminin，LN）的表达情况，并进行定量分析，同时，检测TGF-β1 mRNA的表达水平；结果表明，TGF-β1，FN，LN，TGF-β1 mRNA在各组均有表达，而UCG组表达量最低。作者认为，UCG通过下调TGF-β1，FN，LN，TGF-β1 mRNA在肾组织中的表达，减轻肾纤维化，保护肾功能[20-21]。

3、2 对足细胞的影响 研究表明，足细胞损伤可以加剧肾小球硬化而促进糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）进展至CRF[22]。足细胞是肾小球滤过屏障的重要成分，在DN状态下，足细胞密度降低或者绝对数量减少均可诱发肾小球硬化。因此，保护足细胞就可以改善肾小球硬化[22-23]。陈姝君[24]借助链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）建立大鼠糖尿病模型，设立正常组、模型组、UCG组，检测各组大鼠的血糖、肾功能及尿白蛋白；观察肾组织病理改变，并测量足突宽度；检测足细胞膜蛋白nephrin，podocin蛋白和核酸的表达；结果表明，UCG可以改善糖尿病大鼠肌酐清除率，降低尿白蛋白排泄，改善肾脏病理特征，减轻足突融合，维持足细胞nephrin，podocin的分布与表达。作者认为，UCG能通过减轻足细胞损伤而改善DN相关肾功能减退。

3、3 对肾小管上皮细胞转分化的影响 肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展到CRF的共同途径，肾小管上皮细胞转分化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是肾间质纤维化形成的重要机制。在致病因素的影响下，肾小管基底膜被破坏，肾小管上皮细胞向肌纤维母细胞转分化而表达α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），同时，肾间质内出现ECM的大量沉积，最终，导致肾间质纤维化的形成[25-26]。张秋林等[27]在体外培养肾小管HK-2细胞，并且，用不同浓度（5%，10%）UCG含药血清和尿毒症毒素血清进行干预；检测细胞增殖周期和α-SMA阳性细胞（EMT标志性蛋白）百分率。结果表明，UCG血清组α-SMA阳性细胞数明显低于尿毒症毒素血清组。作者推测，UCG血清在体外可以抑制EMT而改善肾间质纤维化。

3、4 对微炎症状态的影响 据报道[28]，CRF患者，尤其是进入透析阶段的患者普遍存在慢性微炎症状态。与微炎症状态有关的炎症因子包括超敏C-反应蛋白以及IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α等。欧玉平等[29]将52例非透析CRF患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在基础治疗上服用UCG；结果表明，2组患者肾功能较治疗前均改善，但治疗组患者的改善程度优于对照组，尤其是超敏C-反应蛋白低于对照组（P

3、5 对氧化应激的影响 氧化应激（oxidative stress）在CRF发生和发展过程中起着极其重要的作用[30]。减少氧化物产生或提高机体抗氧化能力都可以改善CRF患者肾组织氧化应激损伤[31]。李相友等[32]针对CRF伴主动脉瓣膜钙化患者，在常规治疗基础上加用UCG；作者发现，UCG组患者肾功能好转，并且，其血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等血清中抗氧化物质均较治疗前明显升高，而氧化应激产物丙二醛较治疗前有所降低。作者认为，UCG的治疗作用可能与改善氧化应激损伤有关。

3、6 对胰岛素抵抗的影响 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病患者的特征之一，目前已经证实非糖尿病肾病CRF患者亦存在明确的IR[33]。IR可以通过多条途径损伤肾脏，一方面IR可使CRF患者肾小球血流动力学发生特征性改变，加剧肾小球高滤过和高灌注状态，损害肾功能；另一方面，IR可直接促进肾小球硬化[34]。齐桂静等[35]将CRF患者随机分为UCG组和对照组，UCG组患者在基础治疗上加用UCG。作者观察CRF患者血糖、内生肌酐清除率、尿酸以及血脂、胰岛素敏感指数等指标；治疗后，UCG组患者内生肌酐清除率、尿酸以及胰岛素敏感指数较对照组明显好转（P

4 小结

综上所述，目前已知的UCG生物活性成分主要包括异黄酮、大黄素、黄芪甲苷、芍药苷、丹酚酸A等。UCG治疗CRF临床疗效主要体现在改善肾功能和CRF相关并发症等方面；其药理机制是指UCG通过抑制TGF-β1表达，减轻足细胞损伤，抑制肾小管上皮细胞转分化，改善微炎症状态，抑制氧化应激，减轻胰岛素抵抗而改善肾纤维化。研究表明，CRF进展的相关机制包括“肾小球血流动力改变学说、TGF-β过度表达学说、脂质代谢紊乱学说、巨噬细胞浸润学说、肾小管上皮细胞转分化学说、蛋白尿毒性学说、钙/磷代谢失衡学说、微炎症状态学说、尿毒症毒素学说”等[36-37]。然而，无论何种机制，在肾衰竭进展过程中，肾组织损伤都有共同的病理基础――肾纤维化，其组织形态特征就是ECM生成和降解的失衡[38]。因此，“促进ECM降解”也可能是UCG治疗CRF的机制之一。

近年来，中药上市后临床再评价（post-marketed clinical reassessment）引起国内外学者的高度关注[39-40]。中药上市后临床再评价作为中药研究的重要环节，不但可以确保中药临床用药的安全性、有效性，更是对创新中药生命周期的维护和延伸[41-42]。临床实践表明，像UCG一样的中成药制剂在国内上市的历史一般都在10年以上，就CRF临床治疗领域而言，UCG占有极其重要的地位。然而，囿于中药制剂的文化渊源和传统工艺特殊性，无论UCG或肾康注射液等中药复方制剂，还是雷公藤多苷或黄葵胶囊等单味中药制剂，一般都缺乏现代制药技术支撑和规范的上市后临床再评价。因此，笔者基于UCG治疗CRF研究概况，从临床医师和学术研究的角度，对UCG上市后临床再评价的临床定位做一些有益的思考。国内的临床研究表明，UCG不仅可以改善CRF患者的肾功能，还可以减少CRF相关并发症。笔者认为，对于CRF而言，UCG临床适应症的过于宽泛（CKD 3～5期）是制约其临床疗效判定的主要因素。如上所述，CRF患者肾功能减退主要经历2个阶段。对于CRF患者早期肾功能减退阶段（相当于CKD 3a期、CKD 3b期以及CKD 4期），判定UCG临床疗效的主要指标就是降低患者Scr和BUN。也即是说，UCG的临床定位是改善早期CRF患者肾功能。对于CRF患者重度肾功能减退阶段（相当于CKD 5期），判定UCG临床疗效的主要指标就是改善患者“胃肠道、钙/磷代谢、营养不良以及尿毒症性皮肤瘙痒”等并发症。也即是说，UCG的另一个临床定位是缓解晚期CRF患者并发症。然而，就UCG治疗CRF研究概况而言，下述相关问题还不能明确回答。首先，针对早期CRF患者，国际上公认的治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB），与ACEI或ARB相对照，UCG改善肾功能的疗效和安全性如何，UCG能否与ACEI或ARB联合用药而增强延缓肾功能减退的作用？其次，针对处于肾功能恶化关键时期（CKD 3a期、CKD 3b期）的CRF患者，UCG抑制患者Scr和BUN异常上升的效果有无差异？第三，在我国CRF患者的原发疾病中，糖尿病患者占有很大比例，对于这类特殊人群以及老年CRF患者，UCG是否具有改善肾功能的优势？最后，对于已经开始接受替代治疗的终末期CRF患者，UCG除了改善其并发症，对残余肾功能是否有影响。

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Overview research of uremic ulearance granule treating chronic renal failure

MENG Xian-jie1， WAN Yi-gang 2 *， WEI Qing-xue 1， CHEN Hao-li1， SHI Xi-miao1， HUANG Yan-ru1， YAO Jian3，

（1.Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine，

Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjng 210029， China；

2.Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital， The Affiliated Hospital of Nanjing University

Medical School， Nanjing 210008， China；

3.Department of Molecular Signaling University of Yamanashi， Yamanashi 409-3898， Japan）

[Abstract] The effective bioactivity compositions of uremic clearance granul（UCG）include isoflavonoids，emodin，astragaloside，paeoniflorin，salvianolic acid A，and so on、 The effects of UCG treating chronic renal failure（CRF）in clinical pharmacodynamics mainly refer to improve renal function and the complications of CRF、 The mechanisms involved in vivo basically include depressing transforming growth factor（TGF）-β1 over-expression，lessening podocyte injury，inhibiting tubular epithelial myofibroblast transdifferentiation，ameliorating microinflammation status，retarding oxidative stress，and alleviating insulin resistance、

[Key words] uremic clearance granul； chronic renal failure； pharmacological mechanism

doi：10.4268/cjcmm20132110