药液配置系统控制风险保障措施

摘 要 依据新版GMP要求，在药液生产过程中严格控制质量风险点，对配液系统就其原有配料系统的配料罐所有材质要求，配液罐定容方式，药液搅拌装置以及阀门选用进行简要阐述。

关键词 药液；配置罐；材质；系统组成；风险控制；液位计；称重定容；模块；搅拌；隔膜阀

中图分类号：TP2 文献标识码：A 文章编号：1671-7597（2013）22-0124-01

随着科技和经济的迅速发展，人们的生活水平越来越高，同时医疗水平也随之大幅提高，药品的质量成为人们倍加关注的焦点。国家制定新的GMP法规中逐步与国际接轨，企业在质量管理理念中提高风险控制意识，也在生产设备中推陈出新，现将最新的配料系统中的技术更新，以GMP风险控制的角度加以论述。

1 配液罐材质改进和罐体保护

在过去的配液罐内表面材质，一般内表面以不锈钢316L材质制作，外表面及夹层管路以不锈钢304材质制作，长期使用过程中，部分pH值较低的产品对其罐面表面有不同程度腐蚀，降低了使用寿命，更重要的一点，会影响到产品的质量，改进的配液罐其内外表面均采用316L材质制作，大大降低了生产中质量风险，提高设备的使用寿命。

在罐体夹层循环管路中，过去采用饮用水直接冷却，由于水质的原因，使用一段时间后，管内结垢，影响冷却效果，严重时水管堵塞。现为保护配液罐材质，降低风险，在循环管路中使用水质较好的纯化水，通过热交换器原理，将夹层循环管路中的纯化水不断将热量通过热交换器交换给冷却水（饮用水）排放而带走热量，其为二次热交换作用，纯化水作为中间冷却介质，每日排放。

2 配液罐定容方式

在注射剂生产厂家药液经浓配后，进入稀配罐定量。定量直接作为含量控制的关键技术指标，直接影响最终灌装前的含量准确性。

在以往的配液罐定容中，采用了连通器原理，利用罐体底部侧面直通一根玻璃液位管，配以标示刻度的不锈钢套管与配液罐形成一个U型连通器，以标示罐体内药液定位时容量。

其缺点主要有：

1）清洗时会形成难以清洁的死角，灭菌时因玻璃不耐蒸汽温度和压力，须拆卸后对罐内灭菌，而玻璃管无法灭菌。

2）玻璃液位管上口端须敞口与空气直接，以保证罐体和液位管压差一致，均为一个标准大气压。

3）罐体内药液搅拌循环时，液位有轻微浮动，无法精确计量剩余量，最小计量单位只能显示5万mL药液体积，其估读尾数时，容易存在个人偏差。

4）由于罐体较大，正常都在10 t以上，液位用肉眼观察，肯定存在视觉误差，那怕是1 mm，都能影响到标准含量。

改进的配液罐，采用汽车衡原理，利用罐体有四个支撑脚，在四个支撑脚下放置四个称重模块，通过安装感应装置将重量信号传输至处理器，便能够准确读出罐体增重量；与配液罐连接的药液输送管路系统接触处均采用软管设计，以保证计重时，不受管道重量变化的影响。此种设计方法，利用所需配制药液容量和药液的常温密度进行计算后，即可知道所需定容时的重量，直接予以读数定容。其优点是：

1）精确度高，定容准确，最小计量单位可以为2000 mL药液体积。

2）配液罐读数为数显，能严格进行计量并可直观的独立复核，称重显示数字，可人工清零，便于计量配液时的增重数。

3）整个配液系统均可在投料后，全部密闭传输，减少与空气直接接触的时间，降低微生物污染的风险。

4）省时省力，去除了人为误差。

3 配液罐搅拌原理

配液系统中搅拌的均匀性，直接决定成品的含量是否均匀一致。

在以往配料罐中搅拌采用的电动搅拌轴从底部或者顶部直接伸入罐内，带动搅拌浆旋转而使药液均匀。装有上搅拌器的配料桶，由于搅拌杆长，径向摆动大，容易损坏配料桶内的加热管，同时电机、轴承的油污物、铁屑容易掉到配料桶内，污染药液，下搅拌器在配料桶的底部开孔，安装搅拌叶，虽然克服了径向摆动，但随着使用时间的增长，出现严重的漏液现象，造成不必要的浪费，日常检查和维修不方便，拆装时，对密封性要求甚高，风险加大。还有一点就是搅拌浆安装位置较高，药液少量时无法搅拌均匀。

新式的配料罐采用内外磁力搅拌，将搅拌叶和电机分离，搅拌叶装在配料桶内底部凹槽内，电动机及永久磁铁安装在配料桶外，配料桶无需开孔。它的组成：支架，电动机，主动轴，主动永久磁铁，被动永久磁铁，被动轴，搅拌叶，加热管，不锈钢配料桶。原理：电动机通电旋转，电动机轴带动镶有永久磁铁的主动轴旋转，在配料桶内的搅拌被动轴上也镶有永久磁铁，由于主动轴永久磁铁旋转，与被动轴上的永久磁铁作用，于是被动轴跟着主动轴旋转，从而带动搅拌叶旋转，通过永磁联轴器的工作原理来驱动搅拌轴运转而工作。其优点有：

1）用焊接隔离套静态死密封取代动态机械密封；完全解决机械密封问题。

2）结构简单，易拆御，易清洗，无死角。

3）顶部装置搅拌，可以适应大容器，大搅拌器，各种不同介质搅拌混合。

4）变频调速，可根据药液多少控制速度。

4 隔膜阀控制药液流向

配液系统中，管路的流向，直接决定配制药液是否混药或排放。

在过去的管路设计中，采用球阀控制管路流向。其优点是指向明确，容易操作和复核。缺点是存在卫生死角，在关闭时球阀芯内有余水（或者余料）易引起微生物污染或者药液的交叉污染。新式的管路控制阀门均采用卫生级指示隔膜阀，其隔膜垫片采用药用级硅胶材质，且可更换，在选转手柄中部可采用突出指示标志。其优点是无卫生死角，隔膜垫片可更换。

许多输液生产厂家在2010年版要求实施之前，材质、称重、搅拌方式，以及阀门都在执行2008版标准，根据新版要求，存在无法克服的质量风险，国家食品药品监督管理局要求在2013年底前，所有无菌，疫苗输液生产厂家按2010年版标准执行，不可能对现在的设备全部废弃，只有通过技改这一方法，技改后，通过设备工艺验证，确认达到其要求，这样既能符合标准要求，又能大大降低成本，这是许多生产厂家最期盼的事。

不断改进，不断创新，生产优良品质产品，是制药人的追求。

参考文献

[1]陈月菊.谈大容量注射剂配料系统质量风险及控制方法[J].企业科技与发展，2011（16）.

[2]张桂香，张志军.PLC的选型与系统配置[J].微计算机信息，2005（09）.

[3]李朝建.数字式传感器的最新改进[J].中国仪器仪表，2004（01）.

[4]张利，郭燕萍.简式称重传感器电桥测量中的非平衡误差分析[J].中国仪器仪表，2001（S1）.

[5]梅特勒-托利多倾力之作GWP（R）——全球称量应用指南隆重登场-中国计量-2008（9）.