重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效观察

摘要：目的：观察重组人血管内皮抑素（恩度）联合NP方案治疗晚期NSCLC的临床疗效，评价恩度临床应用的安全性和耐受性，并与NP方案比较。

方法：将2007年1月至2008年5月我科就诊31例ⅢB和Ⅳ期的NSCLC患者随机分成两组，联合化疗组14例。NP方案+恩度，NVB25mg/m2 ivgtt d1,d8,DDP20 mg/m2 ivgtt qd×4d

恩度15mg/d ivgtt qd×14d.自化疗第1天起。单纯化疗组17例NP方案用法同联合化疗组。每21天为一周期，每2周期后评价疗效和毒副反应。

结果：联合化疗组有效率RR为42.9%，疾病控制率CRB85.7%，中位无进展生存6.3月。单纯化疗组有效率RR为17.6%，疾病控制率47.1%，中位无进展生存3.6月

结论：恩度与NP方案联合能明显提高晚期NSCLC的CBR，延长患者TTP,临床安全性好且未增加NP方案的不良反应发生率。

关键词：重组人血管内皮抑素; NP方案；晚期NSCLC

Rh-Endostatin combined with NP regimen chemotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer

Wang Fei ,Wang Yafei，Yang Li Department of Oncology, Nantong No.1people’s hospital, Nantong 226001,China

[Abstract] Objective:To investigate the effects and toxicity of rh-Endostatin combined with NP regimen for NSCLC. Methods:Thirty-one NSCLC patients were randomly divided into two groups.Trial group(14 cases) was treated with rh-Endostatin 15 mg/d ivgtt qd*14d, NVB25 mg/m2ivgtt d1,d8,DDP20 mg/m2ivgtt qd*4d.The control group(17 cases) was treated only with NP regimen.The therapy was repeated every 21 days.The efficacy and toxicity were evaluated after 2 cycles.Results:Overall response rate was 42.9% in trial group and 17.6% in control group (P=0.124).The clinical benefit rate was 85.7% in trial group and 47.3% in control group (P=0.025).The median TTP was 6.3 months and 3.6 months for trial group and control group.Conclusion:The clinical benefit rate was higher than that of those in control group and significance existed.There were no significant differences in incidence of hematologic and non-hematologic toxicity.

Key words: rh-Endostatin, NP regimen, advanced non-small cell lung cancer

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%以上，多数患者确诊时已属晚期，化疗曾是晚期NSCLC的重要治疗方法之一，随着NVB等第三代化疗药联合DDP治疗晚期NSCLC的疗效已达到一个平台。如何提高晚期NSCLC患者的疗效和生存期是非常值得关注的问题。近年的研究发现肿瘤的生长，浸润和转移与血管生成关系密切。因此血管靶向治疗已成为当今肿瘤领域研究的方向之一[1] 。我科将2007年1月至2 008年5月收治31例ⅢB和Ⅳ期的NSCLC患者随机分成两组，分别用恩度联合NP方案及NP方案治疗。现将结果报告如下：

1. 材料与方法

1.1一般资料 全组共收治31例患者，联合化疗组14例，单纯化疗组17例.。两组在年龄，体表面积，ECOG，临床分期，病理类型及器官转移等方面均无显著差异，具有可比性。见表1。全部病例均为病理和/或组织学证实为ⅢB/Ⅳ期的NSCLC。初治患者和未用NP方案化疗的复治患者。身体状况ECOG0~2，预计生存期≥3月。血常规，肝肾功能和心电图正常。有可评价疗效的肿瘤观察指标及无脑转移。化疗后复查心电图，CT,肝肾功能作对比。每周至少复查2次血常规。

1.2治疗方法：联合化疗组：NP方案+恩度，NVB25mg/m2 ivgtt d1,d8,DDP20 mg/m2 ivgtt qd×4d，恩度15mg/d ivgtt qd×14d.（恩度为山东先声麦得津生物制药有限公司生产）。自化疗第1天起用。单纯化疗组：NP方案，NVB25mg/m2 ivgtt d1,d8,DDP20 mg/m2 ivgtt qd×4d。托烷司琼常规止吐。每例患者在2周期结束后进行疗效评价，疗效稳定者继续使用原方案。

1.3疗效评价：近期疗效采用WHO实体瘤评价方法进行评价，分完全缓解（CR）,部分缓解（PR）,稳定（SD）,进展（PD）以CR+PR计算有效率（RR），CR+PR+SD计算临床受益率（CBR）。疾病进展时间（TTP）指从治疗开始到疾病进展时间。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应评价标准进行评价分0～Ⅳ级。

1.4统计学分析 应用统计软件SPSS13.0进行数据处理，两组间疗效及不良反应率的比较采用精确概率法。

2.结果

2.1疗效：联合化疗组有效率RR为42.9%，临床受益率CBR85.7%，中位无进展生存6.3月。单纯化疗组有效率RR为17.6%，临床受益率47.1%，中位无进展生存3.6月。两组患者的主要疗效指标比较（N=31）见表2。

表1 31例患者的一般资料

项 目 NP NP+恩度组

年龄（岁）

中位数 53 54

范围 38~75 36~75

性别（例）

男 10 9

女 7 5

体表面积（m2）

中位数 1.71 1.70

范围 1.51~1.90 1.49~1.88

ECOG评分

0 5 4

1 9 8

2 3 2

临床分期

ⅢB期 8 7

Ⅳ期 9 7

病理类型

鳞癌 6 5

腺癌 8 8

其他 3 1

有器官转移 13 11

表2表2 两组患者的主要疗效指标比较（N=31）

指标 NP组 NP+恩度组 X2值 P值

RR 17.6%（3／17） 42.9%(6／14) 2.368 0.124

CBP 47.1%（8／17） 85.7%( 12／14) 5.011 0.025

TTP 3.6月 6.3月

表3两组患者的主要毒副反应比较（N=31）

毒副反应 NP组 NP+恩度组 X2值 P值

粒细胞降低 8 7 0.027 0.870

血小板减少 2 2 0.034 0.835

恶心呕吐 4 3 0.019 0.889

发热 0 1 1.630 0.202

有1例NP+恩度组患者在输液过程出现胸闷，心前区不适予吸氧，减慢滴速后症状消失。

3．讨论

晚期NSCLC的近期疗效低预后差，单纯化疗易出现对化疗药物耐药现象。1971年，Folkman[2]教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的观点，奠定了控制肿瘤生长新的理论基础，由此开创了肿瘤血管靶向治疗的研究。Hurwitz等[3]报道抗血管生长药物与化疗药联合应用可提高化疗疗效，减轻化疗不良反应，提高生活质量。重组人血管内皮抑素是一种胶原ⅩⅧC端20Ku的蛋白，主要通过对血管内皮生长因子介导的信号传导途径，内皮细胞迁移，凋亡及周期等影响而控制血管内皮细胞增殖，最终达到控制新生血管形成[4]。其抗肿瘤作用较单纯化疗相比有以下优势：1.血管内皮基因组较为稳定，针对血管内皮细胞的治疗不易产生耐药性[5]。2.肿瘤血管内皮细胞本身就是药物的靶内皮细胞部位。药物易到达并在局部形成较高浓度。而抗肿瘤药物经组织扩散时受到组织坏死，纤维化和组织内高压的影响，常常使组织内达不到有效浓度。3.化疗缺乏肿瘤细胞靶向性而内皮抑素只针对肿瘤血管内皮，选择性强不损伤正常内皮细胞。4.原发肿瘤和继发肿瘤的血管内皮细胞相同，血管生成抑制疗法的效果相似而原发灶与继发灶中肿瘤细胞的生物学差异较大，化疗反应会各异。5.理论上，1个肿瘤血管内皮细胞要饲养50-100个肿瘤细胞，因此作用对快速增殖的肿瘤血管内皮细胞比针对肿瘤细胞更有效[6]。恩度与NP方案联合具有协同作用，提高了化疗疗效，改善了患者的生活质量。同时并未增加毒副反应的发生率，是一种安全有效的晚期NSCLC的治疗方案，开创了化疗与靶向治疗的药物联合应用的先河，具有令人鼓舞的临床应用前景。

参考文献

[1] 李龙芸，葛楠.肺癌的靶向治疗进展［M］. 中国临床肿瘤学教育专缉（2008）：12.

[2] Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication[J]. N Engl J med,1979,285(21):1182

-1186.

[3] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al. Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J med,2004,350(23):2335-2342.

[4] 林丽彬.内皮抑素及其抗血管生成作用[J]. 福建医科大学学报，2007,3(41)189-190.

[5] 李振华，崔为发等. 内皮抑素研究进展及在抗肿瘤中的应用[J]. 现代诊断与治疗，2008，19(1)34-36.

[6] 夏红强，楼谷音. 内皮抑素临床研究新进展[J].中国药房,2007,18(8)162-164.