皮肤病光动力疗法系列讲座(一)

[编者按]光动力疗法是一种新型的组织消融疗法，兴起于20世纪九十年代初，在国内外的应用已有了20 多年的历史，最初仅应用于鳞状细胞癌、基底细胞癌、鲍温病等皮肤恶性肿瘤的治疗，但现在发现对尖锐湿疣、皮肤肿瘤、痤疮、扁平疣、葡萄酒色痣、毛囊角化病等疾病均有较好的疗效。并且具有：创伤小、毒性低、治疗时间短、起效快、副作用小等优点，得到了广大患者和临床医师的认可，现已广泛应用于临床。鉴于此，我刊特邀总医院皮肤科的多位专家对此专题进行系列讲座，分别从光动力疗法的现状，进展，光敏剂，典型疾病的应用，护理等各个方面，对光动力疗法进行全面的阐述。希望能够抛砖引玉，与更多同道进行广泛、深入的交流。

皮肤病光动力疗法系列讲座共10讲目录：1.光动力疗法的现状及进展（杨慧兰）；2.光敏剂在光动力治疗中的研究进展（刘仲荣）；3.光动力疗法在痤疮中的应用（杨慧兰）；4.光动力嫩肤术的应用（梁洁,刘仲荣）；5.光动力疗法在鲜红斑痣中的应用（刘仲荣,杨慧兰）；6.光动力疗法在人类状瘤病毒感染中的应用（王俊杰）；7.光动力疗法在红斑鳞屑性皮肤病中的应用（李翠华,刘仲荣）；8.光动力疗法在单纯疱疹病毒感染中的应用及进展（樊建勇,杨慧兰）；9.光动力疗法的皮肤科护理（李雪梅,杨慧兰）；10.光动力疗法在皮肤肿瘤及癌前病变中的应用（林挺）

总医院皮肤科是全军皮肤激光整形美容中心、皮肤性病中心，目前拥有专业技术人员30余人，中级职称4人，博士后2人，博士1人，硕士10人，我科在过敏性皮肤病、色素性皮肤病（白癜风）、性病、真菌性皮肤病及皮肤激光美容等方面的诊治已达到国内先进水平。2003年被批准为南方医科大学皮肤性病学专业硕士研究生培养点和华南理工大学生命科学院硕士研究生培养点，2005年被批准为国家人事部皮肤性病学博士后工作站，2006年杨慧兰主任被聘为南方医科大学皮肤性病学专业博士研究生导师。

杨慧兰，女，总医院皮肤激光整形美容中心主任兼皮肤科主任，医学博士，博士生导师，主任医师、教授。任中华医学会皮肤病学会全国青年委员、性病学组委员，中华医学会广东省激光医学会副主任委员、皮肤性病专业主任委员、中国皮肤科医师协会常委、中国中西医化妆品科学委员会常委；中国美容医学杂志常务编委、中华皮肤科杂志特约审稿。广州医学美容职业鉴定委员会专家组委员、广东省女医师协会常务理事。

擅长于色素性皮肤病及病毒性皮肤病的诊治，在皮肤激光医学美容方面有较深的造诣。发表专业论文50余篇，主编专著2部，参加编写3部。获军队科技进步二等奖、三等奖各1项；承担广东省科委重点科研课题及全军“十一五”杰出青年基金多项资助。

光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是指对患者病灶给予光敏剂的前提下，以特定波长的光照射病灶区，使之产生光敏化的氧化反应，生成各种高反应性的化学活泼物质，达到杀伤病灶的新型治疗方法。

早在4000年前古埃及人就通过口服含光敏剂的植物后照光来治疗白癜风。Raab首次用曙红(Eosin)和吖啶(Acridine)作光敏剂，配合日光治疗皮肤癌。1984年，Dougherty报道以血卟啉衍生物（HpD）为光敏剂结合红光照射，对大鼠乳腺癌症进行治疗，收到良好效果[1]。加拿大学者Kennedy于1990年首先创导用ALA-PDT治疗肿瘤[2]。这些研究结果极大促进了PDT的发展，由此拉开了光动力治疗研究的序幕。

目前，光动力除了治疗肿瘤之外，还用于其他很多疾病的治疗。在皮肤科，光动力治疗不仅能用于光线性角化病、Bowen病、鳞癌和基底细胞癌等皮肤癌前病变与肿瘤外，而且还广泛用于银屑病、痤疮、尖锐湿疣和鲜红斑痣等疾病，因其疗效疗效显著，受到广大皮肤科临床医师和患者的重视。

1非肿瘤性皮肤病

1.1痤疮：光动力疗法治疗痤疮理论基础是痤疮丙酸杆菌中可以产生内源性卟啉，特别是粪卟啉。卟啉被上皮细胞和皮脂腺吸收后，经过血红素合成途径代谢生成光敏物质原卟啉Ⅸ，并聚集在皮脂腺和上皮细胞，在接受外界光线照射后，与氧气反应产生单态氧，导致细胞膜的破坏，菌体死亡。理论上蓝色光(420～490nm)是对痤疮丙酸杆菌内源性卟啉的主要光活化波长, 但蓝色光透皮深度很浅，而红色光(620～760nm) 对光活化卟啉效果较弱, 但透皮深度较深。

国外Itoh等收集了ALA-PDT治疗5000例痤疮的经验[3]，Goldman报道了短接触ALA-PDT 和强脉冲光蓝光治疗痤疮，治疗效果好无疼痛及不适。目前国内项蕾红等报道显示红光或蓝光PDT疗效与副反应差异不大，介于红蓝光两者之间的绿光结合光敏剂治疗也取得了不错的疗效。

1.2尖锐湿疣与其它病毒疣：PDT作用于人类状瘤病毒(HPV）引起的感染主要是破坏受感染的角质形成细胞。PDT亦可直接破坏病毒的包膜蛋白，这些损害会损伤病毒入侵，降低其传染性。光动力引起细胞死亡包括细胞坏死和细胞凋亡两种途径。

1.2.1尖锐湿疣：Stefanaki[4]等研究12例用传统组织学和PCR诊断的尖锐湿疣白人患者，疣体外敷20%的ALA溶液覆盖疣体外2cm，用70或100J/cm2的光源（波长425nm）照射后观察其荧光反应，一周后要继续治疗就使用100J/cm2照射，12个月后全部治愈率是72.9%。

国产盐酸氨酮戊酸(艾拉，ALA)上市后，治疗尖锐湿疣的临床试验结果表明，ALA-PDT用于尿道内尖锐湿疣，疣体清除率达95%，而且患者耐受性好；用于尿道外尖锐湿疣，疣体清除率达98.42%；复发率仅为10.77%。同时，安全性高，不留瘢痕，不良反应发生率也仅为7.67%。不良反应主要是病灶及邻近组织的局部反应，如烧灼痛、红斑、红肿、糜烂、出血、溃疡、色素沉着等。这些反应通常是轻至中度的，无需处理可自行缓解或消退。没有与治疗相关的全身不良反应。

研究显示在尖锐湿疣疣体、亚临床感染以及潜伏感染的3种皮损内，ALA诱导原卟啉IX（PpⅨ）的最大荧光强度是同步的。对尖锐湿疣潜伏感染、亚临床感染和疣体进行PDT能够同时破坏明显的以及潜伏的病灶，降低复发率。

1.2.2其它病毒疣：对顽固性其它病毒疣（包括寻常疣、跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良等），一般一次治疗并没有可靠的疗效。对局部皮损进行磨削或使用10%尿素软膏/10%水杨酸软膏等角质剥脱剂祛除过度角化的表皮后，再进行ALA-PDT处理（1次/周，3次），结果要明显优于单独ALA-PDT或冷冻治疗。

1.3鲜红斑痣：光动力疗法（PDT）治疗鲜红斑痣始于1991年。由于光敏剂HpD在体内排泄缓慢，并与胶元纤维有较强的亲和力，使用后皮肤的光敏反应持续时间长，部分患者可长达6个月。这给治疗后护理和患者的工作与生活均带来很大不便。1996年以后，新一代光敏剂血卟啉单甲醚（HMME）开始用于部分鲜红斑痣患者的PDT治疗。总医院激光科接受PDT治疗的鲜红斑痣患者1 385例，共1 949个皮损。给予3～7mg/Kg HMME-PDT治疗，99.7%病例有效，痊愈皮损达128个[5]。随访2个月～9年，无1例复发，疗效优于现有其他治疗手段。目前北医大附一院及总医院皮肤科等单位正在进行的国家2-3期临床实验也充分证实了光动力疗法（PDT）治疗鲜红斑痣的令人瞩目的效果。

1.4银屑病：光动力疗法治疗银屑病的原理是5-ALA能在银屑病皮损中沉积。1994年，Boehncke等局部应用10% ALA,600～700nm成功治愈了3例慢性银屑病患者，疗效与地蒽酚相似，然而后继的研究发现，ALA-PDT治疗银屑病的疗效存在很大差异[6]。Beattie报道，光动力疗法治疗银屑病与窄波紫外线相比较，缺乏有效性和耐受性[7]。此外，有文献报道银屑病患者局部应用5-ALA光动力疗法进行随机对比研究并未获满意的临床结果，反而在治疗中和治疗后时有疼痛事件发生。有人提出口服ALA-PDT可能较局部ALA-PDT治疗更有优势，相信如果优化治疗方案及对策，为下一步皮肤科常见的银屑病的治疗潜力做出更准确的评价。

1.5硬化萎缩性苔藓：PDT 治疗外生殖器部位的硬化萎缩性苔藓病例较少。Hillemanns[8]等治疗了12 例患者。局部外用20%ALA 4～5h 后以氩离子脉冲染料激光照射(635nm,70mW/cm2 ,80J/cm2) 治疗6～8周后,10例瘙痒有减轻,但临床表现未见改善,轻微的毒副作用主要为外发红，未见坏死、脱落和瘢痕，也未见皮肤光毒性。ALA-PDT亦用于治疗月经过多、子宫内膜异位、着床异位等非恶性妇科疾病。

2皮肤癌前病变和肿瘤

2.1光线性角化病：在对高加索人群的开放式试验中，已观察到5-氨基酮戊酸光动力疗法对323例头面部光线性角化病有确切疗效。对多个皮损特别是头面部的光线性角化病，光动力疗法可作为首选。Yael等人进行一项随机、双盲、非平行匹配的3期临床试验，用以评估ALA-PDT对光线性角化病治疗的安全性和有效性。随机进入试验组的181名患者局部外用20%ALA溶液两次，对照组62名患者外用载体溶液，14～18h后蓝光(417±5nm，10mW/cm2，10J/cm2)照射1 000s。8周和12周试验组完全反应率分别为66%、73% VS.11%、8%，差异有显著性。在欧洲，开展了MAL光动力疗法对比冷冻疗法治疗光线性角化病的研究，结果此治疗有效率为69%，冷冻治疗有效率为75%，统计学上没有差异。另外，光动力疗法的美容满意率为96%，冷冻治疗法为81%。相应地，在澳洲MAL光动力疗法治疗光线性角化病有效率为91%，而冷冻疗法为68%，差异有显著性。Goldman认为20%的ALA进行PDT治疗能减少光线性角化病的发病率，而且安全性高[9]。Tschen 等人对110个光线性角化病患者进行了12个月的ALA-PDT治疗，第1月与第2月的完全清除率分别为76%与72%，第4个月最高为86%，12个月时下降到78%[10]。

2.2鲍温病：在欧洲16个开放中心进行的外用20%ALA后治疗鲍温病试验，结果显示有效率达90%。MAL外用3h后再用波长为570～670nm，能量密度为75J/cm2的红光照射治疗鲍温病，3个月后有效率为93%，24个月后的复发率和液氮冷冻（冷冻直径：2mm，至少20s）/外用5-氟尿嘧啶（第1周，1次/天，第2～4周，2次/天）两种治疗没有差异。Calzavara等人对55个患者的112个鲍温病或鳞癌皮损采用160mg/g的MAL-PDT治疗，1周后治疗第2次。3月与2年有效率分别为73.2%和53.6%[11]。Cox等人制定的鲍温病治疗指南中指出，PDT适合治疗面积比较大的，或者不好治疗的特殊部位，或者多发的鲍温病。

2.3恶性黑色素瘤：有学者用外源性5-ALA与黑色素瘤细胞培养16～36h后，发现所有黑素瘤细胞均可最大限度地诱导卟啉产生，证实黑素瘤细胞比正常皮肤组织细胞产生更多量的原卟啉和粪卟啉。但是恶性黑色素瘤细胞产生的黑素在一定程度上影响了光源的穿透性，不利于治疗。这就要求光敏剂能吸收更长波长的光源。Sheleg[12]用二氢卟吩e6静脉给药(5mg/Kg)对14例恶性黑素瘤转移患者进行光动力学治疗，静脉给药后1h和6h进行PDT治疗，光能量密度为80～120J/cm2,疗效令人满意。8例患者在接受1次PDT后完全缓解，其他的6例患者经过多次PDT后也获得完全缓解。

2.4基底细胞癌（BCC）：基底细胞癌较常见可分为硬化型,浅表型、结节溃疡型、色素型等不同类型。过去几年内，国内外开展了很多关于5-ALA或MAL光动力疗法治疗基底细胞癌的研究。研究显示浅表型BCC经过1～2次ALA-PDT治疗后，治愈率可以高达80%～100%。结节型BCC组织吸收ALA不充分，致其疗效不如浅表性BCC好，加入表皮渗透剂及在治疗前行表面削除术有望提高疗效。目前，多数学者认为ALA-PDT较适用于浅表性BCC的临床治疗，尤其对那些皮损面积较大和多发性皮损的病例更具有其他方法不可比拟的优越性。Christensen等对44名BCC患者（60个皮损）刮除术后行ALA-PDT治疗，1次和2次治疗后缓解率分别为68%、91%。6、12、24和36个月的复发皮损数目分别为2、4、2和2[13]。徐世正等人用10%～20%ALA溶液湿敷88 例患者〔其中34 例基底细胞癌(BCC),32 例鳞状细胞癌(SCC),2 例基底2鳞状细胞癌(BSCC)〕经过1～4次ALA光动力治疗后,所有BCC 病例都获得完全反应(CR)。除1 例腺样SCC(Ⅲ级) 外,全部SCC 病例(Ⅰ、Ⅱ级)经过3～6次治疗后CR。随访1～3年,BCC的复发率为11%(4/34) ,SCC 为22%(7/22)，再次治疗有效。可以认为ALA-PDT是一种疗效好、无痛苦、无创伤、无副作用的治疗方法，尤其适用于年迈体弱、不愿手术以及部位特殊的肿瘤患者。

目前，光动力还处于不断发展的过程中，在皮肤科领域中已有充分证据说明光动力能够有效治疗尿道尖锐湿疣、病毒疣、鲜红斑痣、多种皮肤癌前病变及皮肤肿瘤，特别是对头面部及生殖器部位病变具有明显优势。随着新的光敏剂在临床的不断应用和新光源的不断出现，相信光动力在皮肤科领域的应用中，会有着越来越广阔的前景。

[参考文献]

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[11]Calzavara-Pinton PG, Venturini M, Sala R, et al.Methylaminolaevulinate-based photodynamic therapy of Bowen's disease and squamous cell carcinoma[J]. Br J Dermatol,2008,159:137-144.

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[13]Christensen E,Skogvoll E,Viset T,et al.Photodynamic therapy with 5-aminolaevulinic acid, dimethylsulfoxide and curettage in basal cell carcinoma: a 6-year clinical and histological follow-up[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23:58-66.

[收稿日期]2009-1-26