时辰化疗结合中医择时用药治疗对减轻肠癌术后化疗不良反应的临床研究

作者：张思奋 罗湛滨 吴文江 何晶 范小华

【摘要】 目的 探讨时辰化疗加中医择时用药对减轻大肠癌术后化疗不良反应的近期疗效。方法 对30例大肠癌术后患者随机分成治疗组(时辰化疗+中医择时用药)和对照组(常规化疗+中医非择时用药)，每组各15例，观察其毒性反应。结果 治疗组的化疗毒不良反应比对照组明显减少，差异有显著性。结论 时辰化疗加中医择时用药可减少大肠癌术后化疗的不良反应。

【关键词】 大肠癌 时辰化疗 时间医学

Clinical study of combined chrono-chemotherapy with timing of treatment with TCM to reduce toxic effects of chemotherapy of colorectal cancer after operation

【Abstract】 Objective To evaluate the value combined chrono-chemotherapy with timing of treatment with T.C.M to reduce toxic effects of chemotherapy of colorectal cancer after operation.Methods 30 patients were enrolled in this study to evaluate the toxic effects，who were suffering from colorectal cancer after operation.They were assigned to therapeutic group(chrono-chemotherapy plus timing of treatment with T.C.M，15 patients)and control group(chemotherapy plus no-timing of treatment with T.C.M，15 patients，respectively).Results The toxic effects were significantly reduced than the control group，the differences were significant.Conclusion It could reduce the toxic effects combined the chrono-chemotherapy with timing of treatment with T.C.M for the patients who were suffering from colorectal cancer after operation

【Key words】 colorectal cancer chrono-chemotherapy chrono-therapy

中西医二大医学体系均承认“时间”在治疗学上的独特地位，为探讨二者结合的疗效，我们于2003年4月～2005年3月对30例肠癌术后的患者，应用改良FFL方案，即艾恒(L-OHP)+亚叶酸钙(CF)+5-氟尿嘧啶(5-FU)时辰化疗给药，同时联合中医择时用药治疗，初步结果显示其化疗不良反应明显减轻，并有较好的耐受性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者30例，男17例，女13例；年龄22～78岁，平均年龄51.2岁。均为大肠癌术后患者，其中结肠癌术后9例，直肠癌术后21例；病理分期中分化腺癌25例，高分化腺癌2例，低分化腺癌3例；Dukes分期B期7例，C期21例，D期2例。体力情况：Karnofsky评分均≥60分。所有患者均符合中医脾胃虚弱型。上述患者随机分为两组，时辰化疗加中医择时用药组(A组)15例，常规化疗加中医非择时用药组(B组)15例，两组患者临床资料比较见表1。

表1 两组患者临床资料比较 (例)

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方法 常规化疗组：CF 200mg/m2，静脉点滴，第1～5天；5-FU 400mg/m2，静脉点滴，第1～5天；艾恒(奥沙利铂)130mg/m2，静脉点滴，第1天。用药时间安排在正常上班时间(8∶00～17∶00)。时辰化疗组：CF 200mg/m2，静脉点滴，22∶00～24∶00PM，第1～5天；5-FU 400mg/m2，静脉点滴，24∶00～10∶00，其中75%的剂量在3∶00～5∶00内滴入，第1～5天；艾恒20mg/m2，静脉点滴，10∶00至22∶00，其中75%的剂量于15∶00～17∶00内滴入，第1～5天。两组均给自拟健脾止呕方(党参、白术、云苓、法夏、陈皮、广木香、鱼古、救必应、枳实、甘草)每天1剂口服，但时辰化疗组中药服药时间固定在每天上午10时。所有患者均未用止呕药物治疗。两组均为每3周重复为1周期，完成2周期以上者作评价病例，治疗前后详细记录临床症状及不良反应，并进行血常规、肝、肾功能、心电图、X线、B超等检查。

1.2.2 疗效与不良反应判定标准 毒性反应按WHO抗癌药物毒性反应标准判定分0～Ⅳ级。

1.3 统计学方法 用χ2检验，在显著水平为0.05的情况下，评定两组患者近期化疗毒性反应差异有无显著性。

2 结果

时辰化疗组感觉神经异常、腹泻、恶心呕吐的发生率分别为33.3%、6.6%和20.0%，与常规化疗组的53.3%、20?0%、53.3%比较，差异有显著性(P＜0.05)。两组化疗近期毒性反应详细比较见表2。

表2 两组患者化疗近期毒性反应发生率 (%)

3 讨论

在我国，随着人民生活水平的改善，大肠癌的发病率及病死率均明显上升，1990～1992年我国10%人口抽样调查，大肠癌平均调整死亡率为4.54/10万人口，居癌症死亡的第5位［1］。目前对大肠癌的治疗依然是以手术治疗为主的综合治疗，其中化疗对防止病情复发及降低病死率有重要作用。而含L-OHP、CF、5-FU的FOXFOX各种化疗方案，对大肠癌患者有肯定的疗效，已成为结直肠癌化疗的金标准［2］。但化疗时各种毒性反应却严重影响了化疗的完成及疗效。近年来随着人们对人体生物钟和时辰化疗研究的深入，证明时辰化疗对减轻毒性反应及提高疗效均有帮助。研究发现，夜间应用5-FU可明显减轻其毒性反应，其主要机制有两点：(1)与5-FU的代谢限速酶即二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase DPD酶)的昼夜节律有关，人外周血单核细胞DPD酶的活性存在昼夜节律变化，其峰值在22∶00～02∶00，高DPD酶活性和高DPD-mRNA水平导致对5-FU的敏感性下降；(2)与骨髓组织、消化道黏膜及皮肤等靶组织的昼夜节律有关，因为骨髓组织、消化道黏膜及皮肤等组织的DNA合成高峰在日间［3］。奥沙利铂与5-FU联合应用具有协同作用，奥沙利铂也有明显的时间药理学特性，其时间特性主要与还原型谷胱甘肽(GSH)的昼夜节律有关，GSH能逆转铂类药物的毒性，人骨髓细胞GSH含量有节律性改变，在08∶00时为峰值，此时给药毒性较小。所以本试验选用含L-OHP、CF、5-FU的改良FFL方案作时辰化疗。

恶性肿瘤在化疗后易损伤人体正气，使机体免疫功能下降，通过我们对近20年内在国家或省级核心杂志发表的有关大肠癌术后化疗患者辨证分型27篇文章中所出现的中医证型应用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，结果显示大肠癌术后化疗以脾胃虚弱型最多(28.7%)，所以我们用自拟的健脾止呕方来治疗脾胃虚弱型患者的化疗不良反应。脾胃虚弱型的病理基础是化疗药损伤脾胃，使脾失健运、胃人和降、胃气上逆而引起恶心、呕吐，治疗应以调理脾胃为主。另一方面，中医时间医学有几千年的历史，中医时辰用药可根据药物的性质、方剂的类型和子午流注纳支法等来择时用药［4］。子午流注纳支法认为在某经脉处于功能活动的“旺时”，是其驱除本脏腑外邪最有利及最有效之时，此时服药最有效［5］，所以我们选择上午10时脾经“旺时”为服药时间以补其脾胃不足。

我们的研究初步显示：时辰化疗结合中医择时用药，可结合中西医时间医学的优势，最大限度地发挥时间医学的优点，明显减轻大肠癌术后化疗的不良反应，尤其是胃肠道反应，也减少了对人体正气及免疫功能的影响，保证了化疗的顺利进行，但能否提高长期生存率尚待进一步研究。另外，时辰化疗需要在夜间进行，最好用输液泵进行，以免影响患者休息，同时需要护理上更好的配合。

【参考文献】

1 万德森，陈功.结直肠癌的流行病学及其危险因素研究近况.实用癌症杂志，2000，15(2)：220-222.

2 Garufi C，Brienza S，Pugliese P，et al.Overcoming resistance to chronomodulated 5-Fluorouracil and folinic acid by the addition of chronomodulated oxaliplatin in advanced colorectal cancer patients.Anticancer-Drugs，2000，11(6)：495-501.

3 Harris BE，Song R，Soong SJ，et al.Relationship between dihydropyrimide dehydrogenase activity and plasma 5-fluorouracil levels：evidence for circadianvariation of plasma drug levels in cancer patients receiving 5-fluorouracil by protracted continuous inrusion.Cancer Res，1990，50：197.

4 志.化疗所致消化道反应的中医证治.云南中医药杂志，2001，22(4)：16-17.

5 董振咏，黄慧咏.中医药物治疗的时间学.河南医药，2004，26(1)：53.