探讨米非司酮抑制子宫内膜增生的机制

【摘要】 目的：探讨米非司酮抑制子宫内膜增生的机制。方法：选取笔者所在医院98例子宫内膜增生患者，给予服用米非司酮3个月后，观察比较其治疗前后子宫内膜的VEGF（血管内皮的生长因子）以及MVD（微血管密度）变化情况。结果：使用米非司酮治疗后，患者的子宫内膜的VEGF和MVD均明显低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P

【关键词】 子宫内膜增生； 米非司酮； 抑制机制

中图分类号 R711 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）6-0104-02

doi：10.14033/ki.cfmr.2015.06.052

子宫内膜增生是由于异常的激素诱导子宫内膜产生形态学变化导致的，患者子宫内膜出现较多新血管，而血管的形成和VEGF（内皮生长因子）有关[1]。临床中主要症状是功能性的子宫出血，无论是育龄期、更年期还是绝经后的妇女都有可能发病。米非司酮属于孕激素拮抗药，在临床治疗中得到越来越广泛的应用，它不仅可以用来避孕，还能用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜癌、卵巢癌以及子宫平滑肌瘤等，且疗效显著。米非司酮除了有拮抗孕激素的效果外，还可以通过抑制雌激素的作用来治疗子宫内膜增生[2]。本次研究通过观察患者使用米非司酮前后VEGF和MVD的变化，探讨其抑制子宫内膜增生的治疗机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月-2014年5月在笔者所在医院接受治疗的98例子宫内膜增生患者，所有患者均符合相关诊断标准得以确诊，排除伴有非典型增生的患者，其中单纯增生的有41例，复杂增生的有57例。所有患者的年龄35～55岁，平均42.4岁，在治疗前至少3个月都未接受过放射治疗、化学治疗以及性激素药物治疗等。

1.2 方法

所有患者治疗前均需进行肝肾功能、血常规、黄体生成素、孕酮等检查，使用B超对子宫内膜的厚度以及子宫的大小进行测量。接着采集患者子宫内膜组织标本，即进行刮宫，5 d后开始服用米非司酮， 1次/d，12.5 mg/次，治疗期间需要观察患者不良反应的出现情况[3]。在治疗3个月后，复查患者的肝肾功能、血常规等指标，再次进行子宫内膜组织标本的采集，使用免疫组织的化学二步法进行检测，观察和比较治疗前后标本中的VEGF（血管内皮的生长因子）和MVD（微血管密度）。

1.3 观察指标计数方法

在检测VEGF时，正常情况下它染色后是棕黄的，且表现不连续，而阳性情况下它的细胞结构比较清楚，且颗粒表现明显，颜色和背景色对比清楚。计数方法是在低倍镜下选取染色最多的细胞区域，在高倍镜下选取5个视野，使用计量网格对每个视野中呈现阳性的细胞进行计数，最后取平均值[4]。检测MVD时，在低倍镜下选取血管内皮中染色最多的细胞区域，染色为棕色的内皮细胞或细胞簇，若它和周围组织有明显的界限，不管有没有血管腔，都计数为一个血管。在高倍镜下选取5个视野进行计数，取其平均值，即得到MVD的数量[5]。在计数的同时，也要观察子宫内膜细胞的形态、大小以及分布的特点。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用字2检验，P

2 结果

患者治疗前后的VEGF和MVD计数统计如表1所示，使用米非司酮治疗后，患者的子宫内膜的VEGF和MVD均明显低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P

在观察子宫内膜形态时，治疗前的表现为：复层腺体较密集，部分呈现为囊状扩张，且形状不规则，螺旋动脉数增加。使用米非司酮治疗后：腺体变小且上皮变薄，较多细胞凋亡，且螺旋动脉萎缩。

在停药一段时间内，除了有3例患者复发外，其余部分患者主要是轻微的阴道出血、闭经、贫血、子宫异常缩小等。阴道出血患者在用药后的3～7 d均得以恢复，在治疗期间，所有患者全部闭经，在停药后有92例（93.9%）患者恢复月经，时间为15～45 d，平均22 d。恢复月经的患者经期时间为3～7 d，有60例患者经期时间恢复到和治疗前相同，28例患者的月经量比治疗前有所减少，还有4例患者的月经量比治疗前增加。有6例患者进入了绝经期。出现贫血症状的患者在短期治疗后均得以恢复，26例子宫变大的患者在治疗后缩小程度较大，在停药修养后，也得到较快的恢复。有3例（3.1%）患者在停药一段时间内复发子宫内膜增生，在给予及时的治疗后，均得以康复。

3 讨论

米非司酮具有拮抗雌激素的作用，长期使用会导致子宫内膜出现萎缩，因此可以用于治疗子宫内膜增生。据相关研究，米非司酮抑制子宫内膜增生时，不和雌激素一起竞争受体，而是通过其他机制发挥抑制作用[6]。子宫内膜的增生和血液供应有较大关系，血管生成可以促进增生的发展，因此本次研究从米非司酮是否有抑制新血管生成方面进行探究。本次研究中，选用CD34抗体进行血管标记，因为它的敏感度较强，染色后和背景色对比明显[7]。而血管的形成和血管内皮的生成因子有较大联系，在所有血管内皮生成因子中，VEGF起着最为关键的作用，它能高效促进内皮细胞的有丝分裂。它通过促进内皮细胞的增生，加快新血管的生成。

本次研究结果表明，治疗前子宫内膜上皮细胞内的VEGF较高，在使用米非司酮治疗后，VEGF的量明显降低（P

由于不同患者的子宫内膜增生处于不同时期，通过对VEGF的检测，可以得出在增生早期的VEGF最高，在增生晚期以及分泌早期时有所降低，到了分泌中期又提高。这是由于在增生的不同时期，子宫内膜会有生长、剥脱、再生长的过程，VEGF则起到促进此过程发展的作用[8]。在子宫内膜增生过程中，会由增生期转为分泌期，这一过程需要有大量的新血管生成，以提供足够的血液。在分泌期，子宫内膜中的毛细血管通透性加强、密度增加，这样便于肿瘤胚胎着床。VEGF的表达是由较多靶细胞诱导出来的，如成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞等，它们也会诱导雌激素参与血管生成以及血管通透性的调节，雌激素也能促进VEGF的表达。据有关研究显示，使用VEGF的拮抗剂nt1和雌激素一起作用于子宫内膜，可以阻止雌激素促进子宫内膜增生和子宫变大的作用[9]。由此可知，VEGF促进子宫内膜上皮细胞的生长，而nt1阻止了这种作用，因此使用nt1来拮抗VEGF，可以减少子宫内膜上皮细胞的增生。临床中，可以使用一些VEGF的拮抗剂来抑制子宫内膜的新血管生成，从而抑制子宫内膜增生和肿瘤生长，即使用血管形成抑制剂可以加速肿瘤细胞的凋亡。

新血管的生成是子宫内膜增生的前提，通过抑制其生成便可以抑制子宫内膜增生向肿瘤发展的过程，防止病情的恶化[10]。本次研究表明，米非司酮可以通过消除VEGF来抑制新血管的生成，从而抑制子宫内膜增生和控制子宫出血，这便是米非司酮的治疗机制，研究出这条机制可以为子宫内膜增生的药物治疗提供依据。在本次研究中，采用了患者治疗前后的自身对比，通过对一些已有试验的研究，可以分析出米非司酮抑制子宫内膜增生的机制并不是竞争雌激素的受体，而是通过抑制血管的生成。在此基础上，对患者治疗前后的VEGF和MVD进行计数和观察，得出治疗后的VEGF和MVD量均明显低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P

参考文献

[1]邓霞飞，黄东晖，熊承良.米非司酮临床应用最新进展[J].生殖与避孕，2007，27（11）：748-753.

[2]付稳，章明放，陈东.子宫内膜增生症患者米非司酮治疗前后子宫内膜组织血管内皮生长因子的表达和意义[J].中国医药，2012，7（3）：348-350.

[3]孙仕梅.米非司酮在子宫内膜异位症患者中的应用效果研究[J].中外医学研究，2013，11（33）：172.

[4]李坚雄.宫腔镜对曼月乐治疗复杂性子宫内膜增生症的疗效评估[J].中外医学研究，2013，11（21）：40-41.

[5]刘洁.米非司酮治疗子宫内膜异位症临床效果分析[J].中外医疗，2012，22（8）：117-118.

[6]王洪艳.米非司酮片治疗子宫内膜异位症的临床研究[J].中国医学创新，2010，7（25）：88-89.

[7]周秀桃，张雷，左绪磊.米非司酮治疗子宫内膜增生的疗效[J].上海医学，2007，30（8）：627-628.

[8]朱家珍.手术辅以米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床观察[J].中国医学创新，2010，7（28）：59-60.

[9]付稳，章明放，陈东.米非司酮治疗子宫内膜增生症前后ER 和AR 的表达及意义[J].生殖与避孕，2010，30（7）：458-461.

[10]吕芸，何涛，王建树.米非司酮与孕三烯酮治疗子宫内膜异位症术后临床疗效观察[J].中国社区医师，2012，14（38）：147-148.

（收稿日期：2014-10-22） （编辑：黄新珍）