与癌细胞赛跑

2013年12月12日，国际癌症组织（IARC）了最新癌症统计数据，在过去一年中，死于癌症的人数上升了8%。有越来越多的人被查出患有癌症，且人数在过去四年一直攀升。

科研工作者一直试图攻克癌症。此前两日，美国临床肿瘤学会（ASCO）在年度报告中，列举过去一年中，人类在对抗癌症方面已取得76项显著的科学成果。对于医学界来说，战胜癌症从某种程度上是与时间赛跑，关键在于如何在癌症发病早期采取行动。

癌细胞在繁衍过程中，会有凋亡的细胞、脱落的组织，现在这些都已成为医务工作者捕捉癌症的线索。比如，医务人员通过器具从子宫颈部取少量的细胞样品，放在玻璃片上，就可透过显微镜发现是否有异常。

问题是，并不是所有癌细胞都这样易于获得。直到研究者发现，从患者的血液中同样可以追踪到癌细胞的线索，使分子检测技术逐渐受到青睐。这些线索被研究者称为肿瘤标记物，是癌细胞产生和释放的物质。“它们就像肿瘤的影子，可以帮助医生追溯肿瘤的信息，不过，由于准确度不够，还只能作为一种辅助的治疗手段。”北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所副教授陈汶表示，目前应用最为成熟的是子宫颈癌的检测。

研究者们设想，随着技术的提升，以及对癌症的认识更为全面时，仅通过抽血，就可以掌控癌症诊疗需要的全部信息。 逼近癌细胞

历史悠久的活检一直被认为是肿瘤诊断的金标准。医生从患者体内取出病变的组织，进行病理学的分析，即为活检。北京肿瘤医院的一位主治医师表示，“从确诊的角度来讲，最好是能拿到一块肿瘤组织，看看到底是什么。”由于在取病变组织的时候，会对患者身体造成创伤，不到万不得已，医生往往不会选择这种有创性的检查。尤其是这种方法不适用于肺癌、肝癌等生长在脏器上的癌症。

无创或微创的检测技术，可以避免对患者造成伤害。最为原始的手段就是听诊、触摸等，这全要依赖医生的经验，漏诊率较高，于是逐渐被超声、X线等基于影像学的检测技术取代。可是，碍于辐射等因素，影像学检测不宜使用过频，使得侵入性较强的恶性肿瘤有机可趁。

至上世纪80年代，科学家迈克尔· 毕晓普（Michae Bishop）与哈罗德·瓦缪斯（Harold E.Varmus）共同发现，癌症的诱因并非外界的病毒，而是特定的基因。研究者们意识到，要想真正了解癌症，就得无限逼近癌细胞，解密藏在它自身的信息。

于是，很多实验室开始摸索分子诊断技术。“分子诊断最大的好处是创伤小，可以反复检测，适用于健康人群。”陈汶说。

临床医生只需要抽取病人1毫升-2毫升血，就可以通过捕捉蛋白质或者游离DN段，探索肿瘤信息。这些组分有可能来自肿瘤破损的细胞，也可能是肿瘤细胞分泌的产物。基于这种方法了解癌症，是从局部推知全局，“犹如盲人摸象，捕捉到的信息尤为重要”。陈汶说，“如果你摸到的是象尾，很可能与其他物种混淆。但是如果你摸到的是象牙，那么就能准确地判断这是一头象。”研究者遵循这样的思路，寻找癌变细胞的“象牙”，来提高方法的精准度。

2013年11月，清华大学教授、抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室主任罗永章课题组摸到了一个 “象牙”——热休克蛋白90α（Hsp90α），他们首次发现这种特殊的蛋白质可以作为肺癌的标记物。肺癌肿瘤细胞分泌的Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移，肿瘤恶性程度越高，它在血液中的含量也越高。该课题组针对Hsp90α研发出了一种定量检测试剂盒，用于肺癌患者病情的监测和疗效评价。

癌细胞和正常细胞间的区别非常微小，且个体间的癌细胞差异很大。因此，寻找到一个既能典型代表癌细胞，又适用于所有人的肿瘤标记物，犹如大海捞针。因此，这类技术目前仅在个别癌症上，作为辅助判断手段应用。

由于这些标记物包含的肿瘤基因很有限，无法为肿瘤治疗提供更有价值的信息。于是研究人员摸索出一种创新的方法：在转移过程中阻截癌细胞，并完成全基因组的测序。癌细胞脱落后，会经过血液或者淋巴系统，转移到其他器官生长成新的肿瘤。哈佛大学化学与化学生物学系讲席教授谢晓亮研究团队，成功阻截了血液中的癌细胞，首次完成了对这些截获的癌细胞的全基因组测序，于12月20日公布了研究结果。此前，如果想要了解癌症的全基因组，只能通过活检。

全基因组测序可以帮助临床医生了解癌症的信息。“它所能提供的癌症信息，比蛋白质，或者游离的DNA更为完整。”谢晓亮说。

原来制定肿瘤治疗方案要参照活检结果，让临床医生苦恼的是，在治疗过程中，肿瘤会发生变异。“最初使用的治疗手段的效果就有可能大打折扣。最理想的状态是，实时追踪肿瘤信息，调整方案。”北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师王洁说，而让患者反复接受痛苦的活检也不现实。新方法将有可能扭转这一被动局面，达到实时跟踪，为个性化治疗提供帮助。 准确度瓶颈

越来越多的诊断技术可供选择，只要价格合适，患者会更加倾向于选择“舒适”的检测手段，然而“精度”始终是新技术所面临的难关。

12月，美国食品和药品管理局（FDA）刚刚对一种新兴的乳腺癌筛查技术——抽吸技术发出警告。这项技术通过抽吸器采集中的液体，筛查不正常或潜在的致癌细胞。技术提供商将其包装成可与传统的X线检测相媲美的技术，这使FDA感到担忧，因为迄今还没有科学数据表明，单独使用抽吸检测可以有效筛查乳腺癌，或其他任何病症。

在美国，乳腺癌筛查的常规方法是通过X线检查。为了获得清晰的乳腺平片图像，检测过程中需要挤压，使女性感到不舒服。因此，越来越多的女性选择抽吸技术作为替代。FDA认为，这将有可能造成很多女性误诊。

随着价格的降低，患者也越来越倾向通过静脉抽血检测肿瘤标记物。与抽吸技术类似的是，“它的准确度还不足以作为诊疗的依据”。陈汶说。

活检无可比拟的优势是，在显微镜下，它不但可以让医生观察到病变细胞的形态，也可以观察到病变细胞排列的情况。医生通常会综合这两种信息，判断肿瘤的类型和良性、恶性。陈汶说：“通过外周血获取癌细胞，只能做到前者，无法满足后者。并且，只有在肿瘤标记物检测结果出现非常明显的增高时，医生才有可能怀疑患者已经患癌。”相较于检测，医生更倾向于将这一方法用于治疗过程中的监测，比如，通过对比病人术前术后的肿瘤标记物，判断手术是否完全清除了肿瘤、药物的疗效如何。

实际上，现阶段，新技术出现的意义并不是为了取代传统技术，而是互为补充。“比如，对于某些发展初期的肿瘤，穿刺无法取得肿瘤组织，或者某些部位不适宜取组织。这时候，医生不会束手无策，他可以选择从外周血检测癌细胞，做基因测序。” 北京大学生物动态光学成像中心副研究员白凡表示。 过度诊疗之虑

随着各路技术的发展，跑在肿瘤前面，变得更有可能。检测成本的降低，也使越来越多的患者可以享受到癌症检查带来的好处。然而，研究者们需要考虑，究竟应该在什么情况下采取治疗行动。因为，部分肿瘤成长在初期，并不具有危害，有些早期的肿瘤甚至可以自行恢复。

美国女影星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）听从医生建议，选择了双侧乳腺切除术。她在《纽约时报》上刊发“我的医疗选择”解释，原因是通过基因检测，她得知自己携带BRCA1恶性突变，未来罹患乳腺癌和卵巢癌的几率极高。

朱莉事件表明，癌症风险基因有可能被作为常规检测，并用于有癌症家族史的人的诊断依据。然而，这引发了学界的激烈讨论。10月底，在美国波士顿召开的美国人类遗传学会（ASHG）年会上，与会专家对这类技术的不规范使用表示忧虑，他们认为，部分检测技术已经确认了与癌症的关系，然而，部分研究型检测技术尚不成熟，如果大面积应用，会对患者的生活产生不必要的影响。

“朱莉事件后，来我们医院要求做基因检测的人比原先多了一倍。”上述主治医生说。根据她的观察，由于基因检测在中国刚刚起步，根据基因检测结果就下决心做预防性手术的病例还不多。

由于肿瘤诊断的特殊性，即使查出的是早期肿瘤，患者都会觉得很紧张。过度诊疗的情况在中国已经显现。

医生会告诉大多数的早期患者，3个月-6个月后再来复诊，根据肿瘤的变化再判断。然而，这种对肿瘤的未知感，煎熬着许多患者，“有很多病人希望马上得到最准确的信息”。上述主治医生说，这时候，医生就会为病人使用核磁检查，甚至是穿刺。

无论如何高精尖的技术，都需要综合医生的经验做出判断。由于医生们还没有明确的方法，根据症状来区别良性肿瘤、生长缓慢的肿瘤和恶性肿瘤。为了保险起见，医生和患者会倾向选择激进的治疗手段，这往往会给患者的生理和心理带来巨大的痛苦和风险，这种问题通常被称为过度治疗。

比如，此前的研究认为，当食管下端的上皮细胞发生变化时，有可能发生腺癌，而这种变化被称为巴雷特食管。最近美国国家癌症研究所（NCI）的一项有关食管癌的研究发现，多数情况，巴雷特食管都是良性的，可能根本就不需要治疗。此前，多数病人会定期接受扫描检查，甚至通过去除食管内膜来进行治疗。

NCI的一个工作组曾经尝试修正癌症的定义，以帮助避免过度治疗。例如，影响的原位导管癌，许多医生认为这不是癌症，应当去掉“癌”这个字进行重新命名，这样患者就不会太害怕，也不会执意寻求那些不必要的，甚至有潜在伤害的疗法，包括切除手术。然而，修正名称缓解恐慌并非适用于所有癌症。

或许分子检测技术能够提供一条解决之道。12月3日，英国伦敦大学玛丽女王学院巴茨癌症研究所研究人员就在这方面取得了一定进展。

研究人员对104名乳腺导管癌患者进行长期跟踪研究后发现，乳腺导管中含有αvβ6分子的患者，乳腺癌复发时间平均仅为2.3年，而不含这种分子的乳腺癌患者平均复发时间则为11年。在健康的乳腺组织样本中几乎没有这种分子，且癌症越严重，乳腺组织中出现这种分子的几率也越高。研究者认为，以这样的方式诊断，将对癌症的治疗方法提出指导性意义。

2007年，美国的研究数据显示，美国在2002年-2004年癌症死亡率每年减少了2.1%，成为世界最先出现癌症死亡率下降的国家。可以说，癌症的早期发现、先进的治疗技术功不可没。

根据美国医药咨询公司F&S预测，2014年，全球体外诊断市场规模将增至503亿美元，其中，2012年-2014年，分子诊断市场的复合增长率将达11%，占体外诊断各类细分市场之首。

现在，如何防止随着技术发展而来的过度诊疗，成为科学家们面临的更新挑战。