增生性瘢痕中的细胞外基质

(第四军医大学西京医院整形外科中心　西安710032)

［中图分类号］R619+.6　［文献标识码］A　［文章编号］1008-6455(2000)06-0471-02

增生性瘢痕是机体受到创伤后过度修复的表现形式之一。其病理基础是修复过程中，以成纤维细胞为主的修复细胞过度合成胶原(collagen)、纤维连接蛋白(fibonectin,FN)及糖蛋白(proteoglycans)等细胞外基质以及这些基质降解、塑形不足。是否产生增生性瘢痕以及其增生程度如何，取决于细胞外基质的合成与降解这一平衡是否被打破及其程度〔1，2〕。本文将对增生性瘢痕中细胞外基质成分的变化、这些变化的病理基础、以及有关的调节机理作一综述。

1　瘢痕中细胞外基质成分的差别

正常皮肤含有胶原纤维、弹力纤维及网状纤维。胶原纤维较细，直径0.5μm～12μm，交织成网；创伤愈合后正常瘢痕中胶原纤维束界限清楚，结构规整，排列与表面皮肤平行，网状纤维明显增多并与胶原纤维嵌合，弹力纤维减少或消失；增生性瘢痕的胶原纤维呈扁平状，直径可达75μm。界限不清楚、排列不规则、长短不一、有较多短纤维，有漩涡状或结节样结构，但大多数纤维仍与表面皮肤平行；瘢痕疙瘩中胶原纤维粗大，散乱而不成束状，排列极不规则，与表面皮肤不平行，含有较多粗大、脆性的透明样胶原纤维，有较多结节样结构。以上结构在扫描电镜下才能将增生性瘢痕与瘢痕疙瘩区别开来，在光镜下则很难区分。正常皮肤中Ⅰ型胶原占80%～85%，Ⅲ型占15%～20%，年幼者Ⅲ型胶原含量相对略高；而增生性瘢痕中，Ⅲ型胶原比率则高达30%以上。且增生早期最高，随着瘢痕的逐渐软化而慢慢趋于正常〔3〕。研究表明，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，纤维连接蛋白(FN)蛋白多糖的含量均有明显增加。瘢痕疙瘩中粘蛋白状基质成分则更加丰富，尤其是在其结节状结构中〔4，5〕。在蛋白多糖的多种成分中，各种成分的变化也不尽相同。Scott等〔6〕对人增生性瘢痕、正常皮肤、及成熟瘢痕标本进行检测，发现增生性瘢痕中的蛋白多糖成分中，decorin(小分子量糖蛋白)仅为正常皮肤中其含量的25%，而硫酸软骨素及双聚多糖为正常皮肤的6倍。免疫组化也表明，双聚多糖及versican(大分子量糖蛋白)在增生性瘢痕中明显增多，decorin显著减少。资料表明，增生性瘢痕中胶原酶的活性较正常皮肤中明显增高，瘢痕疙瘩中胶原酶的活性更高〔7〕。还发现在病理性瘢痕中，出现了正常组织中没有的血清蛋白酶抑制剂α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白)。

2　病理性瘢痕中基质成分变化的病理基础

创伤后血小板立即脱颗粒并激活补体，形成凝血块止血并成为后期修复的支架。血小板脱颗粒时释放并激活一系列细胞因子，包括表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(Insulin-like growth factor-I,IGF-I)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)以及转化生长因子-β(Transforming growth factor TGF-β)，趋化、聚集中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞及成纤维细胞。而局部的吞噬作用、细胞因子的释放及肉芽组织的形式又需要炎症细胞的增殖与分化。在烧伤等严重创伤或感染时，炎症反应严重且时间延长，增加了纤维源性细胞因子，如TGF-β和IGF-I的释放及活性作用，也就增加了增生性瘢痕发生的可能性。Deith〔8〕等通过临床观察，发现21天以上愈合的创面，不论部位、年龄及种族，增生性瘢痕的发生率均增加。肉芽组织的形成及塑形需要基质的降解及合成达到平衡才能达到理想的愈合。细胞外基质的主要成分是以成纤维细胞为主的细胞合成并分泌的胶原、纤维连结蛋白(FN)、及蛋白多糖(主要有透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等)，而基质的降解主要是由肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞及成纤维细胞分泌的胶原酶、糖蛋白酶及其他蛋白酶来完成的。成纤维细胞过度合成胶原、纤维连接蛋白及糖蛋白，以及这些基质成分的降解、塑形不足，均可以导致病理性瘢痕(HS及K)的发生。研究表明，直接提取增生性瘢痕及瘢痕疙瘩标本进行胶原的mRNA检测，发现Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA表达均明显增加〔9～12〕。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩来源的细胞培养也表明，其胶原合成及mRNA表达明显高于正常皮肤及正常瘢痕，蛋白多糖的合成也多于正常皮肤来源的成纤维细胞〔13，14〕。目前，对胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖等细胞外基质的过度合成已基本认同，对细胞外基质降解方面的认识也正逐渐受到人们的重视。虽然病理性瘢痕中胶原酶的活性比正常皮肤中的高，但仍比胶原合成的增高倍数低，且胶原酶对胶原发挥其降解作用还受到多种因素的限制，其中蛋白多糖的作用受到了极大的重视。许多学者证实，增生性瘢痕的结节及旋涡状结构中的胶原纤维被以硫酸软骨素为主的蛋白多糖所包绕，有效地限制了胶原酶对胶原纤维的降解。蛋白多糖对胶原不仅具有物理性的保护作用，它们还可以通过提高可溶性胶原的熔点，增加胶原的稳定性，阻止胶原的降解〔6〕。另外，增生性瘢痕及瘢痕疙瘩中存在α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白等血浆蛋白，这些血清蛋白酶抑制剂可以阻止结缔组织的降解。另外还有增生性瘢痕中，胶原酶抑制剂(抗金属蛋白酶，TIMP)增加的报道〔15〕。

3　病理性瘢痕中细胞外基质代谢的调控

细胞外基质的代谢是一个连续、复杂的过程，受多种因素的调节。其中任何一个或多个环节调节失衡，均可以导致病理性瘢痕的产生和发展。随着细胞培养技术及分子生物学的发展，各种细胞因子在病理性瘢痕形成中的作用及其基因表达水平的改变正不断被揭示。细胞外基质的合成主要受纤维源性细胞因子的调控，包括血小板源性生长因子PDGF、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、转化生长因子-β(TGF-β)及碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)，其中最受瞩目的是TGF-β。TGF-β通过增加胶原、纤维连接蛋白、糖氨多糖的合成，增加蛋白酶抑制剂(金属蛋白酶Ⅰ、Ⅱ和α2巨球蛋白)以减少蛋白酶的作用，从而加速组织修复。其主要作用是促使胶原成分的大量合成。但当严重创伤、反复感染等使TGF大量分泌、持续存在时，便会引起细胞外基质的过度沉积，导致病理性瘢痕的发生。PDGF通过刺激巨噬细胞及成纤维细胞的大量增殖，诱导其他细胞因子的释放，扩大急性炎症反应，并直接刺激糖氨聚糖的大量生成。IGF可以促进成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达增加，并直接减少胶原酶的释放，从而促进病理性瘢痕的产生〔16，17〕。大量研究表明，病理性瘢痕组织及其培养细胞中TGF-βmRNA水平明显高于正常皮肤及正常瘢痕〔18〕，PDGF、IGF-I mRNA的水平也显著提高〔19，20〕。说明病理性瘢痕的产生与发展是在基因水平上进行调节的。但其详细的信号转导通路尚有待进一步研究。

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作者简介：刘建波　男，1963年生，1985年毕业于第四军医大学空医系。2000年获第四军医大学医学博士学位，现任第四军医大学吉林军医学院整形外科主任，十余篇。

收稿日期　2000-07-20