肿瘤免疫疗法的原理和争议

21岁的大学生魏则西在武警北京总队第二医院进行树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞（DC-CIK）治疗（肿瘤免疫疗法的一种）后死亡，引发了人们对肿瘤免疫疗法的关注。肿瘤免疫疗法是什么疗法，原理是什么，有多大效果？ 肿瘤免疫疗法的机理

肿瘤免疫疗法指的是，以肿瘤抗原刺激机体内在的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防肿瘤复发的治疗方法。

肿瘤免疫疗法有很多种，也有多种叫法，如生物细胞免疫疗法、过继性免疫疗法、肿瘤疫苗和免疫调节剂等，但都可统称为肿瘤免疫疗法。其中，过继性免疫疗法是目前应用得比较多，但在治疗效果上良莠不齐，在国内管理上比较混乱的一大类。

过继性免疫治疗是把病人的免疫细胞（各种淋巴细胞）分离、体外激活并回输到病人体内以攻击肿瘤，实际上就是回输经过改造或修饰的抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞。这些细胞要么增强了对肿瘤细胞的杀伤力，要么能增强对肿瘤细胞的识别能力并引导其他免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤。

这些细胞包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）、树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞（DC-CIK）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK和NKT）、T细胞抗原受体T细胞（TCR-T）、γδT细胞（其TCR由γ和δ链组成）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。

肿瘤免疫细胞治疗从提出概念到如今已有20年的历史，这期间肿瘤免疫疗法的技术发展大致可以分为四个阶段：一是淋巴因子激活的杀伤细胞疗法（LAK）;二是细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）和自然杀伤细胞（NK）疗法;三是树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞（DC-CIK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）疗法;四是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。由于CAR-T的靶向性明确，因此现在被视为比较有前景的肿瘤免疫疗法。

从理论上来看，肿瘤免疫疗法有一些独特的优点：一是通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，与手术、放疗相比，作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤;二是肿瘤免疫疗法通过调动机体自身的力量达到抗肿瘤作用，与放疗和化疗相比，副作用比较小。所以，肿瘤免疫疗法又被视为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

肿瘤免疫疗法的特点是通过肿瘤表达的抗原去刺激机体的免疫系统，但是部分肿瘤表达的抗原又是自身组织的正常成分，所以肿瘤免疫疗法可能打破自身免疫耐受而导致自身免疫疾病的发生。

当然，最重要的是，肿瘤免疫疗法迄今只有例数较少的人体试验治疗，还达不到临床医学要求的循证治疗的结果，因此效果并不确定，欧美国家并不像中国这样把肿瘤免疫疗法当作常规疗法用于临床治疗。 DC-CIK疗法的争议

在中国目前使用得较多的是DC-CIK疗法，但正是这一治疗最后导致了魏则西的死亡，由此让DC-CIK疗法深陷争议，当然，对于其他肿瘤免疫疗法也有争议。

DC-CIK疗法的原理是，通过树突细胞刺激的细胞因子激活的杀伤细胞来杀伤肿瘤细胞。树突细胞是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，通过对肿瘤抗原的摄取和抗原提呈，可以有效诱导及活化免疫效应细胞，从而介导强大的特异性肿瘤免疫攻击力。树突细胞能诱导产生大量效应T细胞（细胞因子激活的杀伤细胞），启动T细胞迁移至肿瘤部位，同时保持T细胞在肿瘤部位的长期存在，而且树突细胞还有抑制肿瘤血管生成的作用。

细胞因子激活的杀伤细胞是一种新的免疫活性细胞，最初是指在正常人体外周血中只占1%～5%的cd3+、cd56+T淋巴细胞。目前国内外制备的用于过继性免疫治疗的细胞因子激活的杀伤细胞实际上是体外扩增出的以cd3+、cd56+、cd8+为主的异质性细胞群。该细胞群是在多种细胞因子如白细胞介素2（ILl-2）、γ干扰素（IFN）和某些单克隆抗体的刺激下，由从外周血、骨髓或脐血中分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而成。细胞因子激活的杀伤细胞是高细胞毒性的细胞（杀伤细胞），兼有T淋巴细胞强大的肿瘤杀伤活性和自然杀伤细胞（NK）的非主要组织相容性复合物（MHC）限制性杀伤肿瘤细胞的特点，可以提高杀伤肿瘤细胞的效果。

树突细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应，细胞因子激活的杀伤细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的树突细胞与细胞因子激活的杀伤细胞有机结合（DC-CIK）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。 拉尔夫・斯坦曼

但是，对于肿瘤的免疫治疗，尤其是DC-CIK疗法业内有不同的争论。一个说法是，这是被美国淘汰或弃之不用的，但是一些研究人员认为DC-CIK疗法还是有效的，至少对部分肿瘤有效，而且有的疗效还比较好。例如，日本研究人员发表于英国《柳叶刀》杂志上的一篇文章表明，肝癌术后应用细胞因子激活的杀伤细胞治疗的患者术后复发率降低18%，5年复发率降低16%。天津市肿瘤医院联合应用CIK细胞治疗晚期肾癌，患者中位生存期达到46个月，但单纯应用IL-2联合干扰素治疗的患者中位生存时间为19个月。

这些研究说明DC-CIK等肿瘤免疫疗法是有一定疗效的，但是疗效有多大，是否对于所有肿瘤都有效，都需要更多的研究来证明。而且，最重要的是目前肿瘤免疫疗法的临床治疗样本少，缺乏多中心随机临床试验的结果。因此，根据循证医学的原则，肿瘤免疫疗法只是一种处于试验性阶段的疗法。

诺贝尔奖得主采用DC-CIK疗法的真相

树突细胞最先由2011年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一、加拿大的免疫学家拉尔夫・斯坦曼发现，由于发现了树突细胞及其生物功能并建立了完整的技术体系，斯坦曼被称为“树突细胞之父”。由于对这种细胞有比较深入的认识，斯坦曼曾用树突细胞疗法治疗自己的胰腺癌。

对于这种治疗，一种说法是，相较于大部分胰腺癌患者只能存活数周到数月，斯坦曼采用树突细胞疗法使自己的生命延长了约4年。

但是，这种说法并没有得到确切的科学验证。2007年，斯坦曼诊断出患了胰腺癌，他尝试了多种疗法，后来斯坦曼认为，利用其发现的树突细胞可以激发和增强自身的免疫力，依靠树突细胞去清除肿瘤。其实，斯坦曼并非是用现在的DC-CIK疗法来治疗自己的胰腺癌，而是用基于树突细胞研制的疫苗来治疗癌症。

斯坦曼生前至少尝试过两种树突细胞疫苗，使用的树突细胞和肿瘤抗原均是从其体内分离得到的。所不同的是，一种抗原是直接来自肿瘤组织短肽，另一种则是肿瘤细胞的RNA表达后生成的抗原。试验结果表明，注射了这种来自于肿瘤的树突细胞疫苗后，斯坦曼体内的免疫反应确实发生了变化，约占总数8%的淋巴细胞以肿瘤细胞作为靶点进行攻击。

斯坦曼和其他研究人员都不会因为其存活时间比其他胰腺癌患者长来完全肯定树突细胞疫苗治疗的作用，斯坦曼的治疗团队成员在接受英国《自然》杂志采访时表示，至今无法判断，免疫治疗是否产生了效果，因为斯坦曼至少尝试了8种不同的新的癌症治疗技术。他比其他胰腺癌患者存活的时间长不应当排除其尝试过的所有疗法。

在斯坦曼的实验室里经常聚集着来自罗氏、基因泰克等制药公司的肿瘤专家。斯坦曼与这些专家像讨论研究项目一样，坦然地谈论自己的病情，不断调整着治疗策略，既接受常规的药物化疗，也接受树突细胞疫苗治疗。

由于树突细胞疫苗治疗只在斯坦曼一个人身上做过试验，因此，即便该疗法显示了效果，单个病例也并不具有统计学上的意义，即无法判断这项技术是否有效。而且，即便是今天，树突细胞和细胞因子激活的杀伤细胞这两种细胞疗法在动物试验中获得治疗肿瘤有效的论证，但始终没有在人群中得到论证。根据国际癌症中心的记录，运用细胞因子激活的杀伤细胞进行治疗的临床试验，完成的仅有两项Ⅱ期临床试验的研究，而无论是药物还是技术都要在完成Ⅲ期临床研究后才能上市。另外，这些Ⅱ期临床试验都是将细胞因子激活的杀伤细胞用于治疗血液病，而非治疗癌症。

研究人员还认为，树突细胞和细胞因子激活的杀伤细胞疗法难以产生肯定效果的原因在于，这些细胞在体外培养扩增的量很少，活性也不高。输入到体内很快就凋亡了，难以产生效果。 肿瘤免疫疗法将进一步发展

魏则西接受DC-CIK疗法去世后，2016年5月4日，国家卫计委医政医管局召开视频会议，明确规定禁止未经审批的第三类医疗技术（包括肿瘤免疫疗法）。此外，国家卫计委也要求禁止医院变相承包科室，严格医疗类广告审查。

中国对医疗技术分成了三类。第一类医疗技术是指安全性、有效性确切，医疗机构通过常规管理在临床应用中能确保其安全性、有效性的技术。第二类医疗技术是指安全性、有效性确切，涉及一定伦理问题或者风险较高，卫生行政部门应当加以控制管理的医疗技术。第三类医疗技术是指具有下列情形之一，需要卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术：一是涉及重大伦理问题;二是高风险;三是安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证;四是需要使用稀缺资源;五是卫生部门规定的其他需要特殊管理的医疗技术。

在叫停肿瘤免疫疗法的临床治疗之前，国家卫计委尚未批准任何机构开展免疫细胞治疗项目，也未组织过开展肿瘤免疫治疗技术相关的临床试验。这也意味着，目前国内普遍采用的肿瘤免疫疗法临床治疗都涉嫌违规，包括DC-CIK细胞、T细胞、NK细胞、CAR-T细胞疗法。同时，包括武警北京总队第二医院在内的所有进行这类疗法的医疗机构都涉嫌违规使用肿瘤免疫疗法。

需要明确的是，国家卫计委叫停的是肿瘤免疫疗法的临床治疗，但并未叫停肿瘤免疫疗法的临床试验。这说明任何科研项目和有可能造福于患者的疗法都是可以试验和探索的，对于肿瘤免疫疗法也并没有一棍子打死或全盘封杀。

卫计委“科技教育司2016年工作要点”明确将制定并印发《医疗新技术临床研究管理办法》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，这会对中国肿瘤免疫疗法的规范管理产生更好的作用。

当然，如果不从临床试验过渡到临床治疗，一种疗法或科技探索就失去了造福于公众和社会的意义，因此肿瘤免疫疗法下一步可能会开放临床治疗。

但是，临床试验与临床治疗的最大区别是，前者要经过审批，要遵循医学伦理原则（包括病人的知情同意以及一种病无法和无药可治之后才可采用试验性疗法），并且不能收取病人的治疗经费，因为病人本身就是新疗法和新药物的贡献者，他们是在以自己的生命当人体试验的对象。

在国家卫计委下禁令之前，开展相关治疗的医院都是把肿瘤免疫疗法临床试验当作了临床常规治疗，而且没有经过审批。试验性的DC-CIK疗法让魏则西和其家庭人财两空，这才是公众对魏则西之死产生巨大愤怒的原因。