全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

【摘要】 目的 观察全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效和不良反应。方法 ATRA联合As2O3治疗初治APL患者38例。给予全反式维甲酸(ATRA)25 mg/(m2•d),分2~3次口服,三氧化二砷(As2O3)0.16 mg/(kg•d)静脉滴注。根据外周血白细胞数量、不良反应等调整用量。结果 34例完全缓解(CR),2例死亡。完全缓解(CR)率为89.5%,取得CR所需时间为(24.4士5.2)d。2例出现不良反应均经对症治疗好转。结论 ATRA联合As2O3治疗APL疗效好,不良反应少,达CR时间短。

【关键词】 全反式维甲酸;三氧化二砷;急性早幼粒细胞白血病

Clinical observalion of the combination of all-trans relinoic acid and arsenic trioxide for the treatment of acute promyelocytic leukemia

DONG Hai-lin,YANG Chang-jian,CHEN Xiao-liang.

【Abstract】 Objective To observe the eficacy and side efect of the all-trans retinoic acid(ATRA)and arsenic trioxide(As2O3)combination in acute promyeloeytic leukemia(APL).Methods Thirty-eight APL patients were treated with the ATRA and As2O3 combination.ATRA was given 25 mg/m2 every day and As2O3 was given 0.16 mg/(kg•d).Doses were adjusted according to adverse effects.Results Thirty-four patients achieved complete remission(CR),the CR rate was 89.5%.The time to achieve CR was(24.4士5.2)d.Two patients died due to intracranial hemorrhage.Conclusion The ATRA and As2O3in the treatment of APL can obtain a higher CR rate and a shorter duration for achieving CR.

【Key words】 Retinoic acid; Arsenic trioxide; Leukemia; Promyelocytic; Acute

2004年6月至2009年3月,我们采用全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗38例急性早幼粒细胞白血病(API)患者。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组38例初治API 患者,男20例,女18例;年龄16~64岁,平均40岁。所有患者均经形态学、细胞化学、细胞遗传学确诊。入院时血常规:WBC 0.4×109~48.52×109/L(平均值7.71×109/L),Hb 22~148 g/L(平均值66 g/L),PLT 2×109~208×109/L(平均值26×109/L)。7例合并出凝血指标(Pr、APIT、DDI、FDP)异常。骨髓象检查:骨髓增生活跃或极度活跃,异常早幼粒细胞占0.346~0.997(平均值0.898),外周白血病细胞占0.02~0.97(平均值0.63)。

1.2 方法 确诊者均予ATRA 25 mg/(m2•d)口服,连用30 d。As2O3 0.16 mg/(kg•d)加入5%葡萄糖液500 ml中静滴,21~28 d为一疗程。观察ATRA相关副反应及完全缓解(CR)时间,CR标准参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。每2~3 d复查血常规,每周复查肝、肾功能,监测凝血指标。治疗前或疗程中如WBC≥20×109/L,加用小剂量高三尖杉酯碱1 mg/d联合化疗,根据外周WBC变化决定使用时间,一般不超过7 d。治疗开始即预防性应用保肝类药物。ALT和(或)AST在40~120 U/L时As2O3减半,≥120 U/L时停用As2O3,待ALT或AST恢复正常后再用As2O3。若患者出现ATRA综合征且不能耐受,则减少ATRA剂量或停药,待症状减轻或消失后再逐渐加量应用。

1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0 统计软件分析,采用χ2检验。

2 结果

2.1 联合治疗APL的总体疗效 ATRA联合As2O3治疗38例APL患者。共34例获得CR,CR率89.5%,获得CR所需时间平均为(24.4±5.2)d,2例在疗程中因并发颅内出血而死亡。

2.2 高WBC和低WBC APL患者的疗效比较 确诊时26(68.4%)WBC0.05)。见表1。

2.3 外周血象变化 33例(86.8%)治疗1~2周时白细胞、血小板开始升高,第15~20天达高峰,第23~34天降至最低水平,其后逐步恢复至正常水平。红细胞数和血红蛋白治疗第14~21天后逐渐升高,第30~35天达正常水平。

2.4 骨髓象变化 治疗前骨髓增生程度均为活跃或极度活跃,治疗结束后,变为减低或活跃;粒红细胞比例接近正常,骨髓白血病细胞比例正常;治疗前全片巨核细胞计数偏低,治疗后恢复正常。

2.5 不良反应 消化系统症状(恶心、呕吐、食欲减退)31例(81.6%)。肝功能损害17例(44.7%),皮肤损害(皮疹、皮肤及口唇干燥)5例(13.2%)。有发热、头痛、肌肉或关节疼痛4例(10.5%),均经对症处理好转。1例在As2O3应用6 d后出现急性肾功能衰竭,遂停用As2O3,予以对症处理,1周后肾功能恢复正常。

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是FAB分型中急性非淋巴细胞白血(Acute nonlymphocytic Leukemia,ANLL)的M3亚型,占所有ANLL的10%~15%,具有独特的临床表现,细胞形态学,细胞遗传学和分子生物学特征。ATRA治疗APL的机理为诱导异常早幼粒细胞向成熟阶段细胞转化,而不同于化疗直接杀伤肿瘤细胞。因此可降低DIC的发生率[2]。研究表明砷剂作用机制[3]:干扰细胞代谢及氧化过程、细胞调亡及诱导分化作用、诱导线粒体跨膜电位下降及调亡诱导分子活化,使ADCC发生程序死亡,同时延缓细胞周期,并抑制细胞生长。砷剂的使用可使APL的治疗更进一步,高浓度的As2O3选择性地诱导APL细胞凋亡,低浓度则诱导分化,可弥补ATRA只能诱导细胞分化的不足;而两者对NB4细胞在诱导分化和凋亡方面具有协同作用。另发现,不同浓度As2O3能快速调节和降解PML-RARa[4]。

以往报道,单用ATRA治疗、[5,6]ATRA+化疗和单用As2O3治疗的CR率均为85%~95%,本组CR率与上述疗法比较无显著差异,但获得CR所需时间少于单用ATRA和单用As2O3者。高白细胞综合征、肝功能损害、黏膜干燥是ATRA的主要不良反应,As2O3也有类似不良反应,且肝脏受损更明显,所以二药联合使用后其不良反应是否加重,是众所关心的问题。从本组的治疗结果来看,两药联合使用引起的高白细胞综合征和肝功能异常不良反应并不比单独使用ATRA或As2O3时明显。本组两药联合治疗中加服小剂量高三尖杉酯碱及保肝药物,减少了高白细胞综合征及肝损害的发生,与高松等的研究结果相一致[7]。其他少见的不良反应均不影响正常治疗。故两药的联合使用完全可在初发APL患者中进行。但分子水平缓解状况目前与单用ATRA或As2O3比较并未表现出显著的优势。这可能与病例数尚少,随访时间短有一定关系。因此ATRA联合As2O3的长期疗效仍需做进一步的临床研究。

参考文献

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