结肠靶向给药系统制备方法近年的进展

摘要：近年来，国内外结肠疾病的发病率逐渐升高，尤其是溃疡性结肠炎，已经成为世界性难治疾病之一。结肠靶向药物在治疗局部结肠疾病上有显著疗效，因而，口服结肠定位给药系统（OCTDDS）成为研究热点，本文针对OCTDDS的制制备方法做一概述。

关键词：口服结肠靶向给药系统；制备方法

口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）是通过药物传递技术，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在结肠发挥局部或全身治疗作用。这种机制使得OCTDDS对结肠疾病针对性很强，药物效果显著；且对上消化道刺激小，减少患者不适，提高顺应性；同时在帮助蛋白类药物规避消化道中酶的破坏、安全通过胃和小肠上具有独特优势；也为结肠缓控释制剂的开发和利用提供了新的思路。OCTDDS为结肠疾病局部治疗提供了有效、方便、不良反应小的新型给药方式。现就其主要制备方法做一综述。

1 包衣

包衣技术简单方便，是中药OCTDDS制备中应用最广泛的方法之一。宋顺宗等[1] 采用流化床切线喷与流化床底喷工艺包衣方法，以浸膏粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素的比例为 8∶1∶1进行包衣工艺优化制备复方老鹳草结肠靶向颗粒。Kumar Dev [2]采用完全析设计方法制备药物片芯，以Eudragit S100为包衣材料，制备薄膜衣层平均增重率分别为4%、5%、6%的包衣片，进行体外释放度实验比较不同厚度包衣层释放度。另外还可用抗性淀粉进行薄膜包衣，经过结肠微生物的发酵，产生机械阻力和静止压力，控制药物释放。该包衣是利用结肠酶活性和力学性能来控制药物释放。

2 制备骨架片

果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果胶。利用果胶的这种特点，可将水溶性果胶加工成难溶性果胶钙，以此作为药物载体，加入药物制备成骨架片，在结肠细菌中的果胶水解酶的作用下骨架片中果胶钙分解，分散在其中的药物得以在结肠释放，从而实现结肠靶向给药效果。还有人将吸水性溶胀性高分子聚合物与药物制成一种特殊亲水凝胶骨架片，可在胃和小肠形成瞬间水凝胶。形成的凝胶不溶于胃液和小肠液，使得药物无法在上消化道释放，而只能在结肠中缓慢释放，同样完成了有效的OCTDDS。

3 前体药物技术

前体药物技术是将活性成分由一个可被结肠内细菌酶裂截的化学键（偶氮键或苷键） 连接到载体上形成前体药物。前体药物到达结肠后，结肠菌群产生的特异性酶使前药分子降解，从而释放药物。这种技术释药定位性较好，具能提高生物利用度，降低毒性，但不具普遍意义。OCTDDS主要有偶氮类和糖苷类。偶氮化合物是最早应用于（OCTDDS）的化合物（1942年，合成世上首个治疗溃疡性结肠炎药物：柳氮磺吡啶）。Marquez Ruiz [3]研究发现，塞来考西前体药物在偶氮还原酶的双重作用下，发生环化作用生成具有生物效应的塞来考西，促使药物释放。但偶氮类小分子是一种强致癌物质，应用前必须进行详细的毒理学研究；其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，能否全部释放还有待研究。另外，国外已先后以糖苷、糖苷酸、葡聚糖以及多聚氨基酸为载体，与地塞米松、布德松连接，得到一些具结肠定位潜力的前体药物。

4 微孔双层渗透泵片

微孔双层渗透泵片是新开发的OCTDDS制备方法，采用传统的泛涂层工艺在片芯涂上微多孔的半透膜-肠溶聚合物，这种发达的微孔双层渗透泵片不是采用激光打孔技术实现，而是通过结肠中微生物对果胶的降解而促使药物释放。Chaudhary [4]等人制备的微孔双层渗透泵片能有效结肠定位释药且服从零级动力学，在结肠24h内都能达到很好的缓控释效应。

3.5 生物粘附技术

将药物与具有生物粘附性的天然或高分子材料载体结合，药物进入结肠后能够粘附于结肠黏膜的表面，因此达到药物在结肠部位较长时间的滞留，从而提高药物浓度和吸收速率，增强药物疗效。李仲昆等[5]制备的生物粘附释药胶囊能使药物在结肠定位释放，其加入的生物粘附剂使盐酸小檗碱粘附在结肠粘膜表面，增长了药物在结肠的滞留时间，提高药效。

参考文献：

[1] 宋顺宗， 辛聪， 宫国华，等. 利用流化床制备中药包衣颗粒的工艺研究[J]. 时珍国医国药， 2007，18（11）：2714-2715.

[2] Kumar Dev R，Bali V， Pathak K. Novel microbially triggered colon speci?c delivery system of 5-Fluorouracil：Statistical optimization， in vitro， in vivo， cytotoxic and stability assessment[J]. International Journal of Pharmaceutics 2011，411 （1/2） 142–151.

[3] Marquez Ruiz JF， Kedziora K， Keogh B， et al. A double prodrug system for colon targeting of benzenesulfonamide COX-2 inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011，21 （22） 6636–6640.

[4] Chaudhary A，Tiwari N，Jain V， et al. Microporous bilayer osmotic tablet for colon-speci?c delivery[J]. European Journal of PHarmaceutics and BiopHarmaceutics 2011，78 （1）：134–140.

[5] 李仲昆，尹为民，邹禾芩，等.盐酸小檗碱结肠靶向给药胶囊的研制[J].中国新药杂志，2003，12（ 6） ： 445-446.