警惕治疗乙肝的核苷酸药物引发软骨病

慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，通过抗病毒治疗可以持续抑制病毒复制，延缓病情的进展，改善预后。核苷酸药物是慢性乙肝抗病毒最主要的药物，目前可选择的核苷酸药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯5种。其中，阿德福韦酯抗病毒疗效较好、耐药率不是很高、价格低廉，使用广泛;替诺福韦酯是最新上市的核苷酸类似物，抗病毒疗效好，耐药率低，被作为一线首选药物。

慢性乙肝患者由于其病毒和疾病的特点，需要长期的抗病毒治疗。近年来，我们发现在长期使用阿德福韦酯患者中，出现多例肾性低磷性软骨症或低磷血症，有的患者还出现骨折、骨痛。目前，医患双方对其引起的肾小球功能损害（蛋白尿、血尿、血肌酐升高等）较重视，而对表现为低磷性软骨病的肾小管损害了解较少。但笔者在临床中发现，低磷性软骨病发生率与单纯性血肌酐升高发生率不相上下。

比如下述病例：

32岁程先生患慢性乙肝10余年，从2007年开始服用阿德福韦酯，2012年时出现耐药，加服拉米夫定联合治疗，2013年7月开始出现足跟痛、髋关节痛，继而背痛、胸肋骨疼，2014年1月疼痛加剧，全身多处关节疼痛，双髋受累，行走困难、跛行。影像学检测骶髂、髋等关节有炎性改变，诊断为腰椎间盘突出、强直性脊柱炎、关节炎等，但治疗均未见效。后来到我院肝病科求诊，查肝、肾功能与尿常规：ALT（丙氨酸转氨酶）、AST （天冬氨酸转氨酶）正常，AKP（碱性磷酸酶）345单位/升（正常值160～300单位/升），血肌酐141微摩尔/升（正常值44～133微摩尔/升），血尿酸95 微摩/升（正常值119～238微摩/升），血磷0.5毫摩尔/升（正常值0.8～1.0毫摩尔/升），血钙2.05 毫摩/升（正常值2.25～2.75毫摩尔/升），血钾、血钠正常。血糖正常，尿蛋白（+），尿糖（+++），同位素骨扫描提示为重度骨质疏松，予以停用阿德福韦酯，改用恩替卡韦，给予钙尔奇D、骨化三醇治疗1月后，骨痛症状好转，继1月疼痛完全消失，行走正常。目前还是乙肝小三阳，HBV DNA阴性。诊断为低磷性软骨病，又称范可尼综合征。

从上述病例可见，患者服用阿德福韦酯多年，出现多处骨和关节疼痛，由于临床上很多医生对低磷性软骨病不了解或了解甚少，因此疏忽血磷和尿常规检查，出现多次误诊，延误病情，以致发展至行走困难、跛行，影响工作和生活。

损害肾脏引发软骨病

阿德福韦酯为何会引发低磷性骨软化症？

原来，肾脏由100多万个肾单位组成，肾单位又包含肾小球和肾小管，肾小球受损可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等，肾小管受损会导致重吸收功能受损而致葡萄糖、磷、氨基酸从尿中排泄过多。阿德福韦酯主要损伤部位在肾脏的肾近曲小管，使肾近曲小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，所以骨磷不断吸收入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降，表现为肾性低血磷及骨质疏松。早期可表现为血磷下降;如不及时发现，可造成骨密度下降、骨质疏松、骨软化，甚至骨折、致残。

阿德福韦酯引发肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降。其程度多与剂量与时间呈正相关，也与患者的年龄和既往肾脏疾病有关。有报道称阿德福韦酯每天30毫克使用3天，22%～25%出现近端肾小管损害。尽管大量临床研究认为每天使用10毫克阿德福韦酯的安全性良好，但近期越来越多的报道提示，每天10毫克的剂量，服用2～4年左右，同样可发生肾小管损伤。替诺福韦酯与阿德福韦酯的结构类似，均为核苷酸类似物，也有引发肾小管损害甚至发展至低磷性软骨病的风险，临床报告51例患者接受阿德福韦酯或替诺福韦治疗2～9年，发现15%的患者存在肾小管功能异常，其中82%伴有低血磷症。

典型的低磷性软骨病较易诊断，但由于对本病认识不足，常造成误诊。如服用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者出现不明原因的骨痛、肌无力，尤其是阿德福韦酯或替诺福韦酯疗程在2年以上的患者，应考虑患有该病的可能，立即到医院就诊。血磷和尿常规是低磷性软骨病简单而有价值的检查项目。如尿常规中出现尿蛋白、尿糖，而血糖正常和血磷等下降，首先应考虑肾小管已经受到损害。一旦确诊，必须停用阿德福韦酯或替诺福韦酯，换用其他抗病毒药物。

预防软骨病应首选高效低耐药

低磷性软骨病的预防，笔者认为，在首次选用抗病毒药时，尽量选用高效低耐药的核苷酸类药物治疗，如恩替卡韦。特别是老年人和以前有肾功能损害者，尽量不使用阿德福韦酯和替诺福韦酯。一旦使用了，应该定期检查血磷和尿常规。

由于阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症的发生率不是太高，正在服用德福韦酯而血磷、肾功能与尿常规正常的患者，没有必要停药。在定期检测中，一旦出现血磷下降，应在有经验的专业医生指导下进行规范处理，以避免低磷性骨软化症的加重和盲目停药造成的乙肝病情反复。