二种分类标准与专家意见在诊断抗SSA/SSB抗体阴性干燥综合征时的一致性研究

【摘 要】目的：通过分析2002与2012二种标准在诊断抗SSA/SSB抗体阴性的可疑原发性干燥综合征时与专家意见的一致性，比较二种分类标准的应用价值。方法：入选经3种方法检测抗SSA/SSB抗体均为阴性的可疑原发性干燥综合征患者，依照2002国际分类标准和2012美国风湿病学会标准的要求，对各患者进行系统检查和评估后，套用2002和2012二种分类标准，分别作出是否符合干燥综合征的判断。随访3个月，由3名资深风湿病专家结合随访过程中的病情演变和治疗反应等，讨论后作出专家判断意见。分析二种标准与专家意见一致性和其应用价值。结果：在26例患者中，2002标准与2012标准的诊断结果一致性欠佳；较之2002标准，2012标准与专家意见具有更好的一致性（Kappa 0.53 vs 0.32）。当假设以专家意见作为“金标准”时，2012标准的敏感性高于2002标准（85.71% vs 57.14%），且2012标准与2002标准具有相近的特异性（75.00% vs 72.73%）。结论：在鉴别抗SSA/SSB抗体阴性的疑难原发性干燥综合征患者时，根据2012标准所得诊断结论比2002标准更接近于资深专家的诊断意见，更值得风湿病医师借鉴，可加以临床推广应用。

【关键词】 干燥综合征；抗SSA抗体；抗SSB抗体；诊断

干燥综合征（sj?gren's syndrome，SS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，临床表现较为多样。近年来，临床上对该病的诊断多沿用2002年国际分类诊断标准[1]（以下简称2002标准）。2012年美国风湿病学会（ACR）推出了新的SS分类标准[2]（以下简称2012标准），具体如下：①血清抗SSA/SSB抗体（+），或者RF（+）伴ANA≥1∶320；②角膜染色评分（ocular staining score，OSS）≥3分；③唇腺病理活检示淋巴细胞灶≥1个・（4 mm2）-1。以上3项满足2项或以上，且除外颈及头面部放疗史、HCV感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病，可诊断为干燥综合征。该标准较2002标准明显简化。但临床上相当部分病例的诊断并不能机械套用各种“标准”，此类患者的及时识别和干预更有赖于资深专家的诊断意见。临床上约20%～35%的SS患者抗SSA/SSB抗体呈阴性[1]，但在2002标准及2012标准中，抗SSA/SSB抗体都是诊断SS的要素之一。对于抗SSA/SSB抗体阴性的可疑原发性SS患者，上述二种标准的具体应用价值及其差别如何，目前国内外尚未见专门报道。

1 研究目的

通过分析2002与2012二种标准在诊断抗SSA/SSB阴性的可疑SS时与专家意见的一致性，比较二种分类标准的应用价值。

2 研究资料

本研究共对26例患者进行了研究分析，其中女22例，男4例；年龄18～60岁，平均（48±7.2）岁。

3 研究方法

3.1 病例入选标准 ①年龄18～60岁。②明显口干和/或眼干 > 6个月。③经过酶联免疫吸附实验、免疫双扩散和免疫印迹法共3种方法检验，抗SSA/SSB抗体均为阴性。④无头颈面部放疗史、HCV感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病。⑤既往无类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等结缔组织病病史。

3.2 检查评估方法 遵照2002和2012标准的要求，对病例进行系统检查和评估。包括病史采集，口、眼部的症状记录、唾液腺功能（同位素扫描法）、 OSS评分、泪膜破裂时间、滤纸试验、类风湿因子（RF）、抗核抗体谱和唇腺组织病理检查。

3.3 初步评判 完成系统评估后，分别用2002和2012二种分类标准，对患者作出是否符合SS的判断。

3.4 跟踪随访 根据分类标准作出初步判断后，各患者由3位20年以上临床经验的风湿病专家商定个体化诊疗方案，并进行为期3个月的随诊。

3.5 专家判断 完成为期3个月的随诊后，由原3名资深风湿病专家，进一步结合随访过程中的病情演变和治疗反应等，讨论达成一致意见后，作出是否为SS的判断。

3.6 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。2002、2012标准与专家意见的诊断阳性率的比较采用配对资料的χ2检验，2002、2012标准与专家意见的诊断结论一致性的比较采用Kappa检验。并在以专家意见作为确定患者是否患有SS的“金标准”的情况下，分别计算2002、2012二种标准诊断敏感性和特异性。设定检验水准α=0.05，以P < 0.05为差异有统计学意义。

4 研究结果

4.1 2012标准与2002标准的比较 26例患者根据2012标准和2002标准的诊断分布见表1。其中满足2012标准的患者比例为61.54%（16/26），满足2002标准的患者比例为42.37%（11/26），两者比较，差异无统计学意义（χ2 = 1.783，P = 0.182 > 0.05）。

2012标准与2002标准的诊断结论的一致性欠佳（Kappa = 0.33，P = 0.07）。

表1 根据2012标准和2002标准的诊断分布比较 例

满足2002标准 不满足2002标准

满足2012标准 9 7

不满足2012标准 2 8

4.2 2002标准与专家意见的比较 26例患者根据2002标准和专家意见的诊断分布见表2。其中满足2002标准的患者比例42.34%（11/26），根据专家意见判断为SS的患者占53.85%（14/26），两者比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.443，P = 0.512 > 0.05）。2002标准与专家意见的诊断结论的一致性欠佳

（Kappa = 0.324，P = 0.101）。

表2 根据2002标准和专家意见的诊断分布的比较 例

专家判断为SS 专家判断为非SS

满足2002标准 8 3

不满足2002标准 6 9

4.3 2012标准与专家意见的比较 26例患者根据2012标准和专家意见的诊断分布见表3。其中满足2012标准的患者占61.54%（16/26），根据专家意见判断为SS的患者占53.83%（14/26），两组诊断阳性率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.174，P = 0.691 > 0.05）。2012标准与专家意见的诊断结果一致性较好（Kappa = 0.536，P = 0.008）。

表3 根据2012标准和专家意见的诊断分布比较 例

专家判断为SS 专家判断为非SS

满足2012标准 12 4

不满足2012标准 2 8

4.4 16例符合2012标准的病例满足各诊断条件情况 有12例患者唇腺病理活检阳性。16例中有4例（3，8，10及13）被专家判断为非SS（详见讨论），见表4。

表4 16例符合2012标准的病例满足各诊断条件情况

病例

编号 抗SSA/SSB抗体 RF阳性伴

ANA≥1：320 OSS评分 唇腺活检

01 + + - +

02 + + + +

03 + + + -

04 + + - +

05 - - + +

06 + + + -

07 - - + +

08 + + - +

09 - + + -

10 - + + -

11 + + - +

12 - - + +

13 - + - +

14 + + + +

15 + + - +

16 + + - +

4.5 以专家意见作为标准参照时二种标准的应用价值 如果以专家意见作为确定患者是否患有SS的金标准，那么2002标准的敏感性为57.14%（8/14），特异性为72.73%（8/11）；2012标准的敏感性为85.71%（12/14），特异性为75.00%（12/16）。

5 讨 论

SS临床表现多样化，目前尚无诊断的“金标准”。1965至2000年，国际上先后出现了10多种分类或诊断标准[3-12]，但其应用价值均不尽人意。2002年国际SS分类诊断标准[1]首次引入了抗SSA/SSB抗体阳性作为诊断标准的要素之一，提高了对该病的诊断能力，并为近年所常用。但该标准也存在一些缺陷，如某些指标主观性较强、部分生理测量指标缺乏特异性、多种等价检查诊断效能不一致等。为克服上述不足，2012年ACR推出了新的SS诊断标准[2]，该标准仍将抗SSA/SSB抗体作为诊断SS的要素之一。对于抗SSA/SSB抗体阴性的可疑SS患者，临床医师难以机械套用上述标准进行诊断，此时资深风湿病专家的经验和意见对识别、诊断、干预具有特殊意义。对于临床经验相对缺乏的广大中、低年资的风湿病医师而言，一个能够较好契合资深专家意见的分类诊断标准，无疑具有更好的应用价值。

本研究通过对26例抗SSA/SSB抗体阴性的可疑SS患者进行前瞻性观察随访和数据分析，结果发现，在鉴别抗SSA/SSB抗体阴性的可疑SS患者时，2002标准与2012标准的诊断结果一致性欠佳；较之2002标准，2012标准与专家意见具有更好的一致性（Kappa 0.53 vs 0.32）。当假设以专家意见作为“金标准”时，2012标准的敏感性高于2002标准（85.71% vs 57.14%），且2012标准与2002标准具有相近的特异性（75.00% vs 72.73%）。结果提示，在鉴别抗SSA/SSB抗体阴性的可疑SS患者时，根据2012标准所得诊断比2002标准更接近于资深专家的诊断意见，更值得风湿病医师借鉴。

在本研究中，3位研究专家在患者随访3个月后才给出诊断意见，研究者不但可以分析基线期的各项临床资料，而且可以结合随访过程中患者的病情演变、治疗反应等，有利于形成更为严谨的专家意见。例如，病例3和病例13在初诊时有多关节疼痛，随访过程中症状加重，并出现关节肿胀，经手部增强MR检查提示多个近端指间关节、腕关节存在滑膜增生，故此2例患者均被专家诊断为类风湿关节炎继发SS；病例8在随访过程中多次出现尿蛋白、尿红细胞阳性，完善狼疮带试验及肾脏穿刺活检，均符合系统性红斑狼疮表现；病例10虽存在口干、眼干等表现及RF、ANA阳性，但该例患者为69岁女性，且无其他临床线索及病理依据，考虑上述临床及实验室表现为高龄所致，暂继续随访，未按SS积极治疗。

本研究病例的纳入标准较为严格，所有病例必须经过酶联免疫吸附实验、免疫双扩散和免疫印迹3种方法检验，抗SSA/SSB抗体均（下转第28页）

（上接第12页）为阴性，且同时排除了患有其他可能导致干燥症状的疾病者，以及由其他结缔组织病继发SS的患者，加之研究为期尚短（研究自2012标准后才开展），故研究病例数量偏少。我们期待长期、多中心合作的跟踪研究，为我们提供更为丰富深入的数据。

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