“生物人工肝”:用科技托起肝病患者的健康

近日，由上海市肝病研究中心组织和发起的“生物人工肝应用研究高峰论坛”在上海举行，会上传出喜人消息，由美、中、英三国科研人员历时17年，先后投入一亿多美元联合研究的生物人工肝取得重大进展。在美国、英国及中国完成的临床研究证明，这种名为ELAD的新型人工肝不但可以明显提高重型肝炎肝衰竭患者的生存率，而且安全性良好，为重症肝病患者带来了希望。

在这次高峰论坛会上，来自美国的学者Michael Millis博士，我国著名肝病专家、北京友谊医院名誉院长王宝恩教授，中国人民302医院专家组组长陈菊梅教授，北京佑安医院副院长段钟平教授，第二军医大学东方肝胆外科医院副院长杨甲梅教授，上海长征医院器官移植中心主任傅志仁教授等对生物人工肝的历史、现状及未来进行了深入研讨。第二军医大学东方肝胆外科医院院长吴孟超院士到会与部分专家就生物人工肝问题进行了交流。

研究：技术越来越成熟

美国著名的肝移植医生Michael Millis博士介绍了生物人工肝的研究历史。他说，内科综合治疗、人工肝支持治疗和肝脏移植是重型肝炎及肝脏衰竭三种基本治疗方法。近年来，发达国家肝脏移植技术已经基本成熟和普及，但存在的主要问题是供肝短缺。肝衰竭以急性为主，而供肝在时间上无法满足要求，大部分患者无法得到手术机会而在等待中死亡。生物人工肝正是在此背景下迅速发展起来的。

Millis博士说，人工肝是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。人工肝目前根据其组成和性质主要可分为两类：非生物型和生物型。非生物型人工肝又称物理型人工肝，主要通过物理或机械的方法和/或借助化学的方法进行解毒为主的治疗。生物型人工肝是将生物部分如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等。由于生物人工肝内部有大量活的肝细胞，因此，生物人工肝比非生物人工肝功能更强，作用也更加全面。

我国著名肝移植专家杨甲梅教授说，生物人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面：通过生物人工肝支持，为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间和条件，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移植，或为肝移植创造条件；还可协助治疗肝移植后的最初无功能状态；作为辅助措施有助于对晚期肝癌患者行肝极量切除术；或作为肝脏特殊或应激激情况下的辅助治疗手段。

据介绍，目前人工肝的治疗应用范围不断扩大：从最初治疗暴发性肝衰竭，扩大到后来的慢性重型肝炎、慢性肝炎重度黄疸、胆汁淤积性肝病、急性中毒的解毒以及肝极量切除术和肝移植前后的肝脏支持替代治疗等，对并发严重感染、肝肾综合征、肝性脑病的终末期肝病患者也可起到一定辅助治疗作用。

近年人工肝已经从单一治疗模式向多种方法联合或序贯应用发展，包括非生物型人工肝方法的联合应用和将非生物人工肝和生物人工肝结合起来的混合型生物人工肝支持系统。持续性血液净化技术的应用日益广泛：持续性血液净化技术，如持续性血液（透析）滤过、缓慢持续血浆置换、长时间的生物人工肝支持治疗等，强调长时间缓慢持续地清除毒性物质，较长时间维持机体内环境的稳定，以利于肝细胞的再生和功能恢复。目前正在研制全世界首创的以人体肝细胞为主的体外生物人工肝辅助装置(简称ELAD)便是其中的佼佼者。ELAD生物反应器能够代谢毒物，同时合成多种人体正常肝脏能够合成的蛋白质，为严重肝衰竭患者提供重要的代谢和生存支持。据了解，ELAD中国临床试验已经结束。

应用：前景光明

段钟平教授在此次高峰论坛上介绍了“组合型ELAD生物人工肝治疗肝功能不全及衰竭病人的多中心随机、对照研究”临床试验的情况。首都医科大学北京佑安医院、中国人民302医院等单位进行的研究表明，经生物统计学检验证明，ELAD生物人工肝治疗能够显著延长不同类型重型肝炎肝衰竭患者的生存时间。

段钟平教授介绍说，ELAD肝脏支持系统所采用的C3A细胞是一株永生化的细胞株，实验证实它具有很多的正常肝细胞功能。同时，C3A细胞稳定，在长途运输和持续治疗中细胞活性保持良好。该人工肝在美国和英国完成的对照临床试验显示了良好的安全性和有效性，在肝脏移植前的过渡治疗期间，接受“ELAD”治疗的患者病情好转具有统计学意义。

急性重型肝炎的病理特点是肝细胞呈短期内大量坏死，肝窦网状支架塌陷或非完全性塌陷。从理论上讲，这类患者没有特别严重的慢性肝病基础，只要还有一定数量的存活肝细胞，且不死于严重的并发症，能够存活足够长的时间，都有希望通过肝细胞再生而康复。然而，大量肝细胞坏死带来的严重内环境紊乱常常在肝脏充分再生之前就置患者于死地。在这种情况下，生物人工肝支持治疗的作用就非常突出。段钟平教授说，对不同类型的重型肝炎患者进行分组统计，可以看出急性重型肝炎治疗组中位生存时间比对照组延长大约4～7天，统计结果显示差异具有统计学意义。ELAD对于降低血氨水平、促进意识清醒也有明显的作用。因此，对急性重型肝炎患者及时进行生物人工肝支持治疗，对他们渡过危险期、获得肝脏再生的机会十分重要，部分能够治愈，部分能延长生命，为准备肝移植赢得时间。这与国外的研究结果相似。

段钟平教授认为，60年前多数肾脏衰竭的患者会在短期内死亡，而正是因为人工肾（肾透析）和肾移植两种突破性技术的出现与发展，使肾脏衰竭和尿毒症患者的预后发生了翻天覆地的变化。与肾衰竭比较，全球肝衰竭患者的数量更加庞大，但治疗效果及预后还非常不理想，目前即使在欧美发达国家，若没有及时的肝移植手术，急性肝衰竭的临床死亡率也高达70％以上。我国的慢性重型肝炎肝衰竭居多，一年存活率也只有50％～70％，危害十分严重。随着重肝肝衰竭综合治疗手段的不断完善，尤其是以血液净化为基础的生物人工肝技术正快速发展，有可能使众多重症患者避免肝移植而自发恢复，或成为肝移植重要的桥梁与辅助措施。

据段钟平教授介绍，新型生物人工肝有望缓解对供肝需求上的矛盾，成为肝衰竭患者继内科治疗和肝移植之外的新的治疗手段。目前我国已经有近700家单位开展非生物人工肝及相关血液净化治疗，每年接受治疗的患者超过15000人次。随着现有人工肝技术的规范和新型生物人工肝技术的发展，以及在基础和临床研究等方面取得的可喜进展，生物人工肝无疑有望成为重型肝病最重要、最常用的治疗手段之一。