CNV疾病治疗现状

脉络膜新生血管(choroidal noevascularization,CNV)是引起多种眼底疾病视力障碍的主要原因。目前临床上大多应用的激光疗法和手术等治疗手段只能针对已生成的CNV，尚缺乏对CNV 病因的针对性治疗。CNV的生成是一个多细胞因子参与的复杂过程，发生机制尚不清楚。已证实血管生长因子和抑制因子间的失衡是CNV发生的关键环节，而血管内皮生长因子（vascular endoclelial growthfactor,VEGF）是重要的始动因素[1-3]。近来发现的许多内源性和外源性血管抑制剂可从不同环节阻断CNV 的发生发展[4,5]，这使得针对CNV 病因、尤其是针对VEGF 的治疗成为研究的热点，以期从根本上有效地预防与治疗CNV。新近研制开发的VEGF抑制剂，如Pegaptanib和Ranibizumab 等，已显示出对CNV 治疗的优越性[6-8]。Bevacizumab于2004年2月通过美国食品与药物管理局(food and drug administration, FDA)认证，成为首个批准上市的VEGF 抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗[9]。由于该药具有抑制VEGF的作用，一些眼科专家开始尝试将其应用于CNV相关疾病的治疗。但Bevacizumab 在眼科疾病的应用尚不属于核准的适应证范围，因而尚缺乏Bevaci-zumab治疗CNV 相关疾病的系统性观察和报道。本文就目前Bevacizumab 在眼科疾病、尤其是CNV相关疾病的应用情况作一介绍。

一、Bevacizumab的结构与药理特性

Bevacizumab(又称rhuMAb，商品名Avastin)是人源化的抗VEGF 重组鼠单克隆抗体（recom-binant，humanized monoclonal antibody,rhuMAb），由约93% 的人类IgG 和7% 的鼠源性抗体组成基本序列，人源化部分的加入可降低免疫原性，延长药物半衰期。Bevacizumab分子量较大，约149KD，对VEGF-A 的所有亚型都具有亲和力，其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF 与内皮细胞表面的 VEGFR1 和 VEG FR2 受体结合，使内源化VEGF的生物活性失效，抑制内皮细胞有丝分裂，减少血管通透性，阻碍新生血管的形成[10]。对接种多种人类肿瘤细胞株的动物模型的观察也证明了Bevacizumab可通过抑制新生血管的形成有效地抑制肿瘤生长的速度，且未观察到明显副作用[11-17]。

大鼠体内静脉注射的药物代谢动力学研究表明，Bevacizumab的最大血药浓度为24.7μg/ml，血浆清除率8.97 mL/(d•kg)，半衰期约8.68d，药物曲线下面积120(d•μg)/ml[18]。在癌症患者进行的一项I期临床试验中，对Bevacizumab的安全性和药物代谢动力学进行了评估。总的来看，癌症患者对Bevacizumab的耐受性良好；Bevacizumab的剂量范围为0.1-10mg/kg，在>0.3mg/kg 时检测血浆半衰期约21d，达到药物稳态的时间为100d[19]。

二、静脉滴注Bevacizumab治疗CNV相关疾病

多项临床试验都已证明Bevacizumab对肿瘤新生血管具有较好的抑制效果。对激光诱导的猴眼CNV模型静脉注射荧光标记的Bevacizumab，发现药物可出现在CNV 区域[20]，提示Bevacizumab 有可能抑制眼部的病理性新生血管。基于这些研究，一些专家开始尝试将Bevacizumab用于眼科疾病。

1.对湿性AMD的治疗观察：2004年初，美国Bascom Palmer 眼科研究所进行了一项静脉滴注Bevacizumab 治疗湿性AMD 疾病的标签公开、单中心、无对照的临床研究（Systemic Avastin forNeovascular AMD (SANA) study），对Beva-cizumab的短期安全性和药物对视力、中央视网膜厚度的改善情况等进行了评估[21]。研究对象为9例Verteporfin光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）无效或拒绝进行PDT 治疗的湿性AMD 患者，视力20/40-20/400，中央视网膜厚度>300μm。参考Bevacizumab 治疗癌症的用药方案，以5mg/kg的剂量静脉滴注，间隔2周，共治疗2或3次；密切观察，若发现新生血管复发者则再次注射。患者对Bevacizumab耐受性良好，除轻度、一过性的血压（主要为收缩压）升高外，未观察到其他严重的眼部或全身副作用[22]。首次治疗后1周时视力即有明显改善，至12周时，治疗眼视力平均提高了8个字母读数（P=0.011）[23]，OCT 检查中央视网膜平均厚度下降了177μm（P=0.001)。观察中还发现，对侧眼的视力和中央视网膜厚度也有明显的改善，提示Bevacizumab可能对对侧眼具有预防作用[24]。通过荧光素血管造影和吲哚青绿血管造影随访患者12周～16周，可见CNV区域原有渗漏逐渐消失，且未见新的渗漏[25,26]。对部分患者随访至6个月，效果稳定[27]。推测Bevacizumab 可能与黄斑部的胞外VEGF 结合，起到了抑制血管渗漏和阻碍CNV 生成的目的。

2.对病理性近视所致CNV 的治疗观察：鉴于SANA 试验积极的效果，有人将Bevacizumab 用于治疗因病理性近视所致的CNV。2 例患者均在其他治疗方法无效的情况下选择静脉滴注Bevacizumab，1 周后患者视力改善，OCT 检查中央视网膜厚度减小，视网膜下液或出血逐渐吸收，治疗效果显著；且对药物耐受性良好，未发生副作用，证实Bevaci-zumab 治疗病理性近视所致CNV 也具有一定的优越性[28,29]。虽然Bevacizumab治疗CNV的短期效果显著，而且未观察到严重的毒副作用，但已有报道在癌症患者静脉滴注安全剂量（5mg/kg）的Bevacizumab后仍会发生如消化道穿孔、术后伤口并发症、高血压、蛋白尿和深静脉血栓等与药物相关的不良反应。因此，在临床推广应用之前有必要进行标准化的临床试验，以明确Bevacizumab 治疗CNV 长期的安全性和有效性。

三、玻璃体内注射Bevacizumab 治疗CNV 相关疾病

由于分子量大，在正常猴眼玻璃体内注射Be-vacizumab后，药物不能穿透猴视网膜的内界膜[30]，但在正常兔眼玻璃体内注射Bevacizumab后，药物可在24 小时内渗透视网膜全层，且未发现Beva-cizumab（≤2.5mg）对视网膜有毒副作用[31,32]。但目前尚无关于Bevacizumab在CNV 动物模型眼内的药物代谢动力学情况的报道。一些专家认为，若行较低剂量的玻璃体内注射（建议1-1.5mg），有可能起到类似的疗效，并且可减少全身用药所引起的毒副作用[33]。

一例因PDT联合曲安耐德治疗无效、视力持续下降的典型性为主型 CNV 患者接受了单次玻璃体内注射1.0mg的Bevacizumab治疗。1周后患者视物变形消失，OCT检查视网膜下液吸收，黄斑轮廓正常，视力稳定；6个月后患者视力仍稳定，未发生任何副作用[33]。

一项称为IVANA（Intravitreal Avastin forNeovascular Age-Related Macular Degeneration）的临床试验研究了湿性 A M D 患者玻璃体内注射Bevacizumab的短期安全性、生物学效应及药物可能的作用机制。79名患者接受每月一次玻璃体内注射1.25mg的Bevacizumab，直至观察到黄斑水肿、视网膜下液或色素上皮脱离恢复、症状改善后停药。

观察时间为15周，试验过程中未发现明显的眼部或全身性副作用，表明患者对Bevacizumab的耐受性良好，短期内视力有所提高(P<0.0001)，OCT显示视网膜厚度变薄，多数患者CNV 区荧光渗漏减少。虽然动物实验表明Bevacizumab 不能穿透内界膜，但针对临床病例的治疗结果，推测Bevacizumab有可能通过中心凹处微薄的内界膜（约10-20nm）渗透到病变区域，与VEGF 相结合，从而达到抑制CNV 生成的目的[34]。

四、Bevacizumab对眼内其他疾病的治疗作用

玻璃体内注射Bevacizumab不仅对CNV有效，对眼内其他部位的病理性新生血管以及黄斑水肿也有一定的抑制效果。

一例视网膜中央静脉阻塞(central retinal veinocclusion, CRVO)患者在接受玻璃体内注射1.0mg的Bevacizumab后1周，视力即由20/200升至20/50，OCT观察黄斑水肿消失，4周时效果稳定[35]。之后进行的一项小规模的短期临床研究也取得了积极的效果。15 例CRVO 患者每只患眼平均接受了3 次治疗，玻璃体内注射Bevacizumab 的剂量为1.25mg。治疗后1 月时，平均视力由20/600 升至20/200（P=0.001），中央视网膜平均厚度由887μm降至372μm (P < 0.001)。随访3 个月，患者的平均视力保持稳定，达到20/138(P<0.001)，表明Beva-cizumab对CRVO引起的黄斑水肿具有一定效果[36]。

有2例增生性糖尿病视网膜病变(proliferativediabetic retinopathy, PDR)并发玻璃体出血的患者接受了玻璃体内注射1.25 mg的Bevacizumab治疗，1周内视力即有好转，1个月后大部分玻璃体出血已吸收，视网膜新生血管渐消退[37]。另有1例因CRVO 导致新生血管性青光眼的患者，经透巩膜睫状体光凝术和全视网膜光凝术治疗后尚不能有效控制眼内压，随后接受1 mg 的Bevacizumab 玻璃体内注射。治疗后2天眼内压即有所下降，患者主诉眼部不适明显减轻[38]。

新近研究还发现，Bevacizumab对虹膜新生血管、人工晶状体植入术后的难治性黄斑囊样水肿等都具有一定的治疗作用[39-41]。在所有的临床观察过程中均未发现明显的毒副作用。

五、小结

由于Bevacizumab 仅被FDA 批准用于转移性结直肠癌的治疗，因此有必要在眼科学领域进行更加系统和深入的临床试验研究，以评估 Beva-cizumab治疗眼内新生血管等疾病的最佳剂量和给药方式，以及与其他疗法进行安全性和有效性的比较。相信Bevacizumab凭借其显著疗效、极少的毒副副作用和低廉的价格优势，将会给更多的眼疾患者带来新的希望。