无反应性社区获得性肺炎住院患者34例临床分析

【摘要】目的：考察无反应性社区获得性肺炎住院患者的临床特征、病因和易患因素，为肺炎的诊治提供参考。方法：回顾性分析我科2009年1月～2010年6月收治的所有第一诊断符合社区获得性肺炎且初始治疗无效的34例住院患者的资料。结果：无反应的最常见原因依次是抗生素治疗未达到良好覆盖病原菌（55.9％）、误诊（29.4％）。常见误诊为肺结核、结缔组织病、肺血管炎、机化性肺炎。糖尿病、肝功能不良、低蛋白血症、Glasgow昏迷评分高是无反应性肺炎的几个主要的危险因素。结论：无反应性肺炎的临床处理思路，应从病原学、其他部位感染、二重感染、合并症和误诊等多个方面考察，在及时调整抗生素选择的同时注意支持治疗，放宽思路以免误诊、漏诊。

关键词：社区获得性肺炎；无反应性肺炎

中图分类号：R563.1 文献标识码：B文献编号：1671-4954（2010）11-805-04

Doi：10.3969/j.issn.1671-4954.2010.11.022

近年来呼吸道病原体检测方法不断发展，高效抗生素层出不穷，使得社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的诊治水平不断提高。但CAP一直严重威胁人类的健康，其总体病死率在4％～14％之间，占到疾病总死因的第五位[1]。现行的CAP治疗策略强调尽早获取病原学结果，并在获得病原体检验结果之前尽早（4-8小时以内）给予经验性抗生素治疗[2]。经验治疗对大部分患者是有效的，然而住院患者中约l0％~25％在预期时间内无好转，l0％的患者进展为重症CAP，约10-20％的患者未能治愈[3]。部分患者经初始经验性治疗72小时后，病情未改善或持续恶化，这类患者统称为无反应肺炎（nonresponding pneumonia），在临床上经常遇到而又难于诊治，成为临床工作的重点、难点。因此了解无反应性肺炎的特点，对提高肺炎的治愈率、降低病死率具有重要意义。我们回顾性分析了34例无反应性肺炎住院患者，现介绍如下。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

病例纳入标准：我院成人呼吸科2009年1月～2010年6月收治的所有第一诊断符合社区获得性肺炎的住院患者，诊断和治疗程序符合中华医学会2006年的《社区获得性肺炎诊治指南》[2]。病例排除标准：（1）年龄＜14岁；（2）合并各个时期的妊娠；（3）用基础肺部疾病可完全解释且影像学缺乏肺部浸润影，如支气管扩张、肺囊肿合并感染；（4）入院前在门诊应用抗生素超过3天。分类标准：参照Arancibia等的标准[5]，在初始治疗72小时后评估患者对治疗的反应，据此将患者分为正常反应（发热和呼吸道症状改善，系统性炎症反应综合征改善），以及无反应，即经验治疗72h后临床症状（体温>38℃或咳嗽、咳痰、全身不适）持续存在，或经验治疗72h后出现临床症状恶化，发展为急性呼吸衰竭需要通气支持或出现脓毒休克。呼吸道症状包括咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难、胸痛。

1.2 研究方法

回顾性病例对照研究。通过查阅电子病历资料和纸质病例资料，收集患者的信息。患者基础疾病的诊断参考刘又宁等方法。参照2007年美国成人CAP诊疗指南 进行CURB-65评分和PSI评分。

1.3 病原学检测

用常规方法收集患者咳痰标本、血培养标本，进行肺炎链球菌（肺炎球菌）、葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、不动杆菌、粘质沙雷菌、白色念珠菌、真菌等病原体检测。分枝杆菌的检测主要采用痰涂片抗酸染色法检测结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，同时进行痰结核菌DNA、血结核抗体和PPD试验。采用血清学方法检测肺炎支原体IgM抗体、肺炎衣原体IgG抗体，并对部分患者进行支原体、衣原体、军团菌PCR检测，即取呼吸道分泌物（痰、诱导痰）或咽拭子，对军团菌种属特异性的16SrRNA基因片段（386bp ）进行扩增，检测军团菌-DNA，扩增阳性者则判断为军团菌感染。7例患者进行了纤维支气管镜检查，其中2例经过经皮肺穿刺检查，3例进行了胸腔穿刺，灌洗液、吸出物、穿刺物、胸腔积液标本行常规细菌、真菌涂片和培养、抗酸染色。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.5统计软件进行数据录入和统计学检验。计量资料以均值±标准差（X±S）表示，率和构成比的比较采用χ2分析，各组资料的对比分析采用单因素t检验，不符合t检验时采用独立样本的非参数检验。构造Logistic多元回归模型进行危险因素的相关性分析。

2 结果

按照前述的Arancibia标准，共收集到无反应性肺炎患者34例，其特征如下。

2.1 患者的基础情况

平均年龄（52.1±17.8）岁，男性15例（44.1％），平均年龄（55.4±16.2）岁，女性19例（55.9％），平均年龄（48.9±21.4）岁；吸烟者11例（32.4％），吸烟指数（652.5±260.2）年支；酗酒者6例（17.6％）；有基础肺疾病者13例（38.2％），其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）4例；Child-Pugh肝功能分级属于B、C级者3例（8.8％）；高血压者11例（32.4％），冠心病6例（17.6％）；慢性肾功能不全2例（5.9％）；糖尿病8例（23.5％），有β-内酰胺过敏史者3例（8.8％）。发病时间2～72小时（平均44.6±17.8）小时，15例（44.1％）入院前使用过抗生素，29例（85.3％）入院时使用过抗感冒中成药制剂。

2.2 入院时主要症状及体征特点

发热伴咳嗽者28例（82.4％），发热伴2个或2个以上呼吸道症状者27例（79.4％），其中伴咳嗽、咳痰者22例（64.7％）。除发热外没有任何呼吸道症状者4例。对入院时体温进行分层，≥40℃者6例，39～40℃者9例，38～39℃者9例，37～38℃者10例。有肺部湿性音23例（67.6％），肺部干性音3例（8.8％）。

2.3 入院时主要生化指标及肺炎严重程度评分

血中性粒细胞数（12.3±2.5）×109/L，血降钙素原水平（5.23±3.17）ng/ml，末梢指测血糖平均（7.8±2.1）mmol/L。Child-Pugh分级评分（7.8±2.1）。Glasgow评分5～13分（7.1±1.4）。平均CURB-65评分2.3±0.3，平均PSI评分76.7±21.6。

2.4 病原学检测

34例中病原学检测阳性者13例（38.2％），其中痰涂片阳性者9例（G＋菌5例，G-菌4例），痰培养阳性者4例，血培养阳性者3例（共检测30例），非典型病原体PCR检测阳性者1例（共检测7例）。病原菌包括金黄色葡萄球菌3例、大肠埃希菌2例、铜绿假单胞菌1例，支原体1例。其中1例为痰、血培养均检出金黄色葡萄球菌。3株金葡菌中，2株为甲氧西林敏感（MSSA），1株为甲氧西林耐药（MRSA）。1株大肠埃希菌和1株铜绿假单胞菌为产ESBL菌株，仅对碳青霉烯、多粘菌素等少数抗生素敏感。

2.5 治疗经过

所有患者时均在初诊6小时内开始使用抗生素。其中使用头孢菌素者4例，使用头孢菌素＋大环内酯类12例，使用呼吸喹诺酮类者4例，使用头孢菌素＋呼吸喹诺酮类7例，使用其他类抗生素7例。72小时评价为无反应后，34例中32例（94.1％）调整了抗生素。6例（17.6％）确诊为其他病因后停止抗生素治疗。最终27例（85.3％）痊愈出院，体温改善时间为（85.2±16.6）小时，呼吸道症状改善时间2～6（3.8±1.4）天，住院病程分别为10～21（11.2±2.6）天。5例（14.7％）病因不明，自动出院或转院治疗，2例死亡。

2.6 无反应性肺炎原因分析

分析无反应性原因，感染未控制19例（55.9％），误诊10例（29.4％），病因不明5例（14.7％）。未控制的感染中，败血症4例，胸腔积液7例，脓胸3例。10例误诊中，肺结核3例，机化性肺炎1例，干燥综合征2例，系统性红斑狼疮1例，混合型结缔组织病1例，血管炎1例，药物热1例。

2.7 无反应性肺炎的危险因素分析

多元回归分析显示，Glasgow昏迷评分高（rr＝4.43）、糖尿病（rr＝3.43）、肝功能不良（rr＝2.17）、低蛋白血症（rr＝2.08）是无反应性肺炎的几个主要的危险因素，而初始症状的严重程度（体温、心率）、血中性粒细胞数和血降钙素原水平，以及症状严重程度评分（CURB-65、PSI评分）则与治疗是否反应无关。

3 讨论

无反应性肺炎定义为经初始治疗72小时后，发热、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛等症状和心率、呼吸、氧饱和度、肺部音均未稳定，病情仍未缓解甚至加重，出现脓毒症、感染性休克。所有社区获得性肺炎患者中，对初始治疗反应不充分的比例大约在6％～15％之间。根据2006年国内CAP诊治指南[2]，轻症患者，即CURB-65评分≤1分左右者通常选择门诊治疗而非住院，2～3分者住普通病房，3分以上考虑住ICU。我们选择的是根据病情需要住院的患者，病情相对较重或门诊治疗无效，这部分人群更易发生治疗无效即无反应。

根据本研究，无反应的最常见原因依次是抗生素治疗未达到良好覆盖病原菌（55.9％）、误诊（29.4％）；进一步分析病原学，金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌是导致无反应性肺炎的最常见致病菌。这些数据与前人的研究结论相似。未覆盖病原菌的金标准需要有病原学依据，如细菌培养。因此，对于无反应或恶化的第一反应，应该是重新评估初始微生物学检查的结果，并予以复查。但受制于各种条件，肺炎的病原学检查阳性率并不高，本研究为50％。此外，细菌、真菌培养通常需要2～3天才能获得药敏结果，血培养更需要5天之久，因此在实际诊疗活动中并不能完全依赖病原学复查的结果来调整抗生素，临床经验判断也十分重要。肺炎继发或合并的肺外感染，如静脉置管、泌尿道、腹腔和皮肤等部位的感染，临床表现酷似无反应性肺炎。在初始治疗无反应的患者中，需要根据病史、临床症状和体格检查考虑对这些部位采样进行恰当的培养。但病原学培养均需花费一定的时间，临床高度怀疑时应及时调整抗生素，不应等待病原学结果。一项研究中，以微生物学为依据的治疗调整与经验性的治疗调整相比，对死亡率并无明显改善（死亡率分别是67％对64％）。但在某些情况下，需要判断是G＋球菌感染或G-杆菌感染，以决定抗感染治疗的侧重点，这时快速的细菌涂片检查可能起到关键作用。

经验性的治疗调整即升级治疗，扩大抗感染治疗的抗菌谱、增加抗菌力度，还需通过临床特征分析可能的病原体。日本社区获得性肺炎诊治指南推荐的区分非典型病原体与细菌性肺炎的判定方法，当患者年龄＜60岁、无合并症、阵发性咳嗽、无肺部体征、干咳无痰或病原体快速检测阴性、血白细胞＜10000/uL，这6项指标中有4项或4项以上，或前5项指标中有3项或3项以上，诊断非典型病原体的灵敏度为77％，特异度93％。此外，10％～20％的肺炎病原体是病毒，如果患者的家庭成员或同事出现病毒感染的征象（可疑接触史），而患者自己又有典型上呼吸道感染的症状和体征（鼻塞、流涕、喷嚏、咽干痛），则治疗时必须覆盖病毒感染，可在抗菌治疗的同时加用中成药等抗病毒制剂。对于有多种基础疾病、免疫力低下特别是有糖尿病的患者，考虑到其可能有耐药菌感染或混合感染的情况下，无论其CURB评分高低，初始治疗选择广谱抗生素，兼顾G＋菌、G-菌和非典型病原体，可减少初始治疗无反应的发生率。

部分“肺炎”对治疗无反应的原因是误诊。初诊时患者可能会有发热、咳嗽、咳痰等呼吸道感染症状，影像学呈肺炎表现，临床特征酷似肺炎。但延长抗生素治疗时间、更换多种抗生素治疗无效，症状改善不明显，肺部浸润影不吸收。本研究10例其他原因者中，以肺结核、结缔组织病、肺血管炎、机化性肺炎较常见。此类疾病常在多种抗生素、抗真菌甚至试验性抗痨治疗无效后考虑为非感染性疾病，经结核菌相关检查、其他系统检查、纤支镜或经皮肺穿刺病理学等检查确诊。这提醒我们，必须强调肺炎与肺结核、风湿性疾病、机化性肺炎等疾病的鉴别。其中结缔组织病可有肾、皮肤粘膜、眼、关节等多系统损害线索，血异性自身抗体（ENA、ANCA）阳性，机化性肺炎经抗生素、抗痨和抗真菌治疗无效，经皮肺穿、经纤支镜活检可获得病理学确诊依据。

本研究发现糖尿病、女性、肝功能不良、低蛋白血症、Glasgow昏迷评分高都是肺炎治疗无反应的危险因素，与Roson等研究结论相仿。本研究中女性患者比例更高，可能与结缔组织病在女性发病率远高于男性有关，本研究中所有4例结缔组织病患者均为女性。糖尿病、营养不良可能导致细胞和体液免疫功能下降，易于反复感染，特别是耐药的金葡菌和绿脓感染。对于有这些因素的肺炎患者，初始治疗时应评估其对机体的影响，以利于选择更佳的治疗方案。患者的基础免疫状况是抗生素治疗无反应的重要因素。因此，当初始治疗无反应时，除重复病原学检查、升阶梯治疗外，每个病人都需要评价其基础免疫力，如营养状况、既往感染频率、肝肾功能、血白蛋白水平等等]。如有吸烟、酗酒、低蛋白血症、贫血、反复感染、肝肾功能不良、糖尿病等情况，则需免疫支持治疗，如纠正低蛋白血症、改善肝肾功能状况、控制血糖等，并可加用胸腺肽、丙种球蛋白等增强细胞和体液免疫功能，增加患者免疫细胞对病原的杀灭和清除。而伴有假性球麻痹或昏迷的患者咳痰困难，且可能会发生反复误吸，对此类患者须及早行气管插管以促进痰液引流，同时需考虑留置胃管。

综上所述，为减少无反应性肺炎的发生，要求医师在初诊时特别要注意鉴别诊断和肺炎合并症的问题，预先评估耐药菌感染和可能出现无反应的风险，有指征时尽量采用覆盖非典型病原体的抗生素治疗方案（如包括氟喹诺酮类或大环内酯类）。无反应性肺炎的临床处理思路，应从病原学、其他部位感染、二重感染、合并症和误诊等多个方面考察，在及时调整抗生素选择的同时注意支持治疗，放宽思路以免误诊、漏诊。

【参考文献】

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