BMPs在皮肤伤口愈合和瘢痕形成中的作用研究进展

骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs)属于转移生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β) 超家族（BMP-1除外），目前已知的有20多种亚型，是分泌型糖蛋白，可通过自分泌或旁分泌的方式发挥作用，控制多项细胞进程，如：细胞周期和分化、成熟、发育、运动、粘附、神经元生长、骨形态发生和伤口愈合[1]。在20世纪70年代末，BMPs被发现是一种有效的骨形成诱导物[2]，近10年来，组织工程学的发展, 作为是骨再生的可能关键因素之一，BMPs受到极度重视，随后，BMPs在其他组织和生物过程的重要性很快被证实。具有活性的二聚体是由两个BMPs的单体通过二硫化桥梁所形成的，为同型二聚体或异源二聚体，BMPs是通过有效的IA或IB型受体与Ⅱ型受体的协助完成来信号的传导，首先是在细胞表面接受配体信号，进而在胞浆内进行处理，信号最终进入胞核而发挥作用。BMPs与跨细胞膜的丝氨酸-苏氨酸激酶构成的特殊的I型 和 II 型受体结合，可诱导两种不同的信号通路：“典型”信号通路由 Smad蛋白引导，通过受体磷酸化将信号转导至核内。“非典型”信号通路则为裂丝原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK) 通路。实际上，考虑到骨和皮肤在形态发生和损伤后愈合过程中有一定程度的相似性，令人联想到BMPs也许在皮肤伤口愈合和瘢痕形成过程中扮演重要角色。近年来，这一领域也有不少研究和进展，本文就此综述如下。

1皮肤伤口愈合与瘢痕

皮肤损伤后，愈合过程可分为在时间和空间上相互重叠的四个时期[3]： ①出血和血液凝固期：纤维蛋白栓子和血小板聚集释放炎性介质如细胞因子、趋化因子和生长因子等，并激活伤口愈合的炎症期； ②炎症期：主要表现为细胞反应，早期为中性粒细胞反应，后期变为单核细胞反应。单核巨噬细胞可激活和释放活性氧中间产物，一氧化氮(NO)，蛋白水解酶，生长因子，补体蛋白，趋化因子和细胞因子等[4]；③增生期：损伤后数小时即开始，在伤口周围伴有角化上皮的迁徙和增生。血管形成增多，肉芽组织形成，胶原沉积和上皮形成。肉芽组织形成期间，成纤维细胞生长，通过分泌胶原纤维和纤维连接蛋白形成新的、临时的ECM[5]。这个时期最重要的细胞是成纤维细胞，它完成各种功能如产生胶原纤维和ECM物质，ECM的形成提供了一个支架给其内细胞相互粘附,并且调节组织生长、运动和分化[6-7]。在后期，成熟的成纤维细胞逐渐减少，被肌成纤维细胞代替，最后因凋亡终止[8]。最后，ECM调整和构建导致了瘢痕的产生；④重塑期：涉及胶原纤维的重排和不必要细胞的凋亡。过度的分泌生长因子、缺乏凋亡和ECM的重塑的分子，导致肉芽组织不断形成，胶原成熟障碍，大量胶原蛋白沉积在ECM，导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。瘢痕形成是哺乳动物伤口愈合的生理终点。

2BMPs与皮肤伤口愈合、瘢痕形成

BMPs在胎儿皮肤发育和出生后的皮肤的一些功能（如细胞增生，上皮-间质的相互作用，生黑色素的活性和组织重塑等）调节中起重要作用，也参与控制伤口愈合、调节皮肤主要细胞（表皮和毛囊角化细胞、真皮成纤维细胞、黑素细胞和表皮干细胞等）活性的能力[9]。BMPs在伤口愈合的各个时期都起重要作用，也与瘢痕的形成有关。

2.1BMPs减轻伤口的炎症反应：在伤口愈合的过程中，瘢痕的形成多少和炎症有直接关系[10]，可导致不正常的伤口愈合，形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。 BMPs通过强化T细胞的活性和成熟，刺激树突细胞分泌细胞因子，抑制巨噬细胞增生和增加炎症前一氧化氮合成酶的活性和TNF-a在巨噬细胞中的表达，对炎症过程进行调节，从而影响伤口的愈合，甚至增生性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。病理性瘢痕中的BMP-7与单核细胞趋化蛋白1的阳性表达呈负相关，提示了BMP-7可抑制单核细胞趋化蛋白1诱导的单核/巨噬细胞趋化、激活作用，使多种促炎症因子的表达减少，减轻了创伤修复过程中的炎症反应和纤维化程度 [11]。

2.2BMPs促进血管内皮细胞的增殖、迁徙和血管形成：BMP-2/4/6可促进血管生成而且BMP-2能促进血管内皮细胞的趋化作用[12-14]。BMPs单独或与血管内皮生长因子结合而促进血管生成，也可以通过BMP受体调节血管生成。骨形成蛋白II型受体激活，可诱导微血管内皮细胞发生内皮-血管转换，内皮细胞受到刺激后内皮-间质转化是成纤维细胞的重要来源之一[15]。增生性瘢痕含有极多的微血管，血管内皮过度增生但功能上却退变，病理学上观察到多数微血管闭塞的。BMPs在维持血管的完整性、毛细血管出芽，表皮增生、迁徙和血管形成，起积极作用，但过度血管内皮增生可使成纤维细胞增生过多，与增生性瘢痕形成密切相关。

2.3BMPs对上皮-间质转化的作用：近年来，发现上皮-间质转化机制与伤口愈合和瘢痕形成过程中的成纤维细胞生成和增生有关，而伤口愈合过程中TNF-α诱导上皮-间质转化是通过BMP-2实现[16]。BMPs、BMP受体和BMP相关Smad1/5/8 在表皮角化细胞和真皮成纤维细胞中表达，提示它们参与细胞外基质重塑[17]。在器官纤维化方面，BMP-7可拮抗TGF-β的促上皮-间叶转化作用，因此被认为是很有应用前景的抗纤维化细胞因子[18]。

2.4BMPs对成纤维细胞的作用：成纤维细胞与瘢痕的形成、发展有着非常紧密的关系，BMP-2/4、BMP-7、BMP IA型受体在正常皮肤的表皮、真皮(毛囊、基质)中有表达，而在成纤维细胞中的表达则基本为阴性[19]。在正常皮肤、不同种类和时期的瘢痕的成纤维细胞中，BMPs表达水平的变化，对成纤维细胞有调控作用，并与瘢痕的发展、变化有关。增殖期的增生性瘢痕主要是成纤维细胞的过度增殖和功能亢进，合成和分泌过多胶原等胞外基质，此时瘢痕的BMP-2/4的表达增高[20-21]，成纤维细胞中的BMP-2/4、BMP-7高表达 [22],BMP-2/4促进了成纤维细胞的过度增殖并诱导其功能亢进，还可能通过刺激真皮成纤维细胞诱导多种皮肤生长因子(如转化生长因子β、胰岛素样生长因子Ⅰ等)的表达，对增生性瘢痕的增殖起促进作用。由于BMP-7具有的抗纤维化作用，故当增生性瘢痕形成后，机体提高了局部BMP-7表达，通过负反馈作用来参与调控成纤维细胞的增殖及功能，阻断TGF-β1的信号传导，减少成纤维细胞的增殖，增加其凋亡，使胶原的沉积减少且降解增加，阻断或减缓增生性瘢痕的发生、发展，从而降低对机体的损害。成熟期的增生性瘢痕逐渐发生萎缩，并最终变为临床上的成熟、稳定的状态，与此相对应的是：此期其成纤维细胞中BMP-2/4表达量较增殖期降低，BMP-2/4促进瘢痕增殖的作用减弱，而BMP-7依然是高表达，其抗纤维化的作用还是继续发挥，两种作用的这种变化，促进了增生性瘢痕上述变化的发生[22]。

瘢痕疙瘩中的BMP-2/4表达增高[20]，促进了成纤维细胞的过度增殖与功能亢进，但其 BMP-7表达水平却降低，这可能是瘢痕疙瘩中持续增高的TGF-β不断诱导BMPs受体表达的过度下调所致，导致了BMP-7功能的失活和抗纤维化作用的减弱，促使瘢痕疙瘩持续增殖[23]。BMP IA型受体在碱烧伤后的角膜组织中的表达显著增高[24]，在增生性瘢痕的增殖期和成熟期的成纤维细胞中则是无差异的高表达[22]，提示其参与了伤口愈合时BMP-7对成纤维细胞增殖及功能的调控、增生性瘢痕增殖期BMP-2/4对成纤维细胞增殖的促进、增生性瘢痕形成和发展过程中BMP-7的抗纤维化作用。

3展望

BMPs无疑参与伤口愈合的每一个时期，并在瘢痕形成的几个关键因素如成纤维细胞增殖和功能的调控、树突细胞的成熟、巨噬细胞的激活、血管生成均扮演重要角色，但其具体的作用机制尚需今后进一步的研究来阐明，BMPs可能在未来病理性瘢痕的防治中提供新的思路及发挥重要作用，通过抑制或提高相关BMPs表达、利用相关因子的抑制剂或激动剂等途径，也可能是防治瘢痕的有效方法之一。

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