阿片类药物预处理的心肌保护作用

关键词：阿片类药物；心肌保护；预处理

中图分类号： R971.2 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2008)05-1032-03

自从1986年Murry［1］等首次报道多次短暂的缺血能使心脏对随后较长时间缺血产生 较强的耐 受力，且能明显减少心肌梗死面积，并由此提出了缺血预处理（Ischemic Precondition,IP ）的概念。在以后的实验中人们发现多种预处理方法对心脏缺血再灌注损伤均具有保护作 用，其中药物预处理引起人们的高度关注，特别是近几年应用药物预处理防治心肌缺血再灌 注损伤成为研究热点。药物预处理是指用药物取代短暂的缺血和再灌注诱导的缺血预处理效 应，即用药物激发或模拟机体自身内源性物质从而对后续损伤产生保护作用。研究表明，由 缺血和大部分药物预处理所导致的心脏保护作用呈现两个时相：即预处理后数分钟就出现、 持续2～3h消失的早期保护作用，称为早期预处理；和预处理后24h再度出现并持续2～4d的 延迟性保护作用，称为延迟预处理。目前已经证实的低剂量亦具有诱导以及保护作用的药物 包括单磷酰脂A、KatpC开放剂、吸入和阿片类、腺苷等。而在预处理中 ，阿片类药物成为除挥发性外最有前途的药物，并且吗啡是一种临床应用较早的阿片 类药物。Schultz［2］等的研究表明用3次5mg的吗啡静脉注射每次间隔5min的预处理 ，明显降 低大鼠心脏缺血再灌注(I/R)后心肌梗死范围，与缺血预处理的效果相似，具体机制不十分 清楚。目前临床上 使用低温晶体液保护供心有一定效果，如何进一步延长供心保存时间，有效改善缺血再灌注 损伤，仍是人们一直关注的问题［3］。

１ 阿片类药预处理的生理基础

研究证实阿片受体主要分为δ、κ及μ受体，且均为G蛋白偶联受体。目前认为人体心房肌 细胞3种阿片受体均有分布，以δ与κ受体相对较多［4］。

２ 内源性阿片肽在心肌保护中的作用

内源性阿片肽由脑啡肽（enkephalin）、强啡肽（dynorphin）及内啡肽（endorphin）组成 ，分别对应于δ、κ及μ阿片受体。在成年兔心肌细胞培养模拟缺氧模型中，已经证实脑啡 及具有心肌保护作用，其作用可被选择性δ阿片受体阻滞剂拮抗［5］。δ阿片受体 激动剂D-Pen2-D-Pen5-enkephalin(DPDPE) 为脑啡肽样物质，能延长小鼠在低氧环境下的生存时间。目前亦有试验证实脑啡及样物质DA DLE在多种器官移植中（包括心脏移植）显示出具有多器官保护功效。内源性阿片肽中的强 啡肽与缺血再灌注性心律失常有关。Wu［6］发现，大鼠冠脉结扎后均发生了心律失 常，缺血 前使用强啡肽预处理能增加缺血后心律失常，而纳洛酮能减少缺血后心律失常的发生率。

３ 阿片受体与阿片类药物预处理

研究发现外源性阿片类物质可通过δ和κ阿片受体产生保护作用。由于心脏缺乏μ受体，故 μ受体介导的心脏保护作用可能为中枢或外周效应，μ受体是否参与心脏保护作用还不能肯 定。

３．１ δ阿片受体

δ阿片受体激动剂具有明确的心脏保护作用。最早发现吗啡可通过δ阿片受体来减少心肌梗 死面积，选择性δ阿片受体阻滞剂可完全取消其心脏保护作用。目前研究表明，选择性δ及 δ1［7］阿片受体激动剂均具有预处理作用，而其作用能被δ片受体阻滞剂拮抗。在 人类心房肌δ阿片受体激动剂也显示出缺血预处理样的心脏保护作用［4］。

３．２ κ阿片受体

目前对κ阿片受体是否参与阿片类预处理的认识不一致，部分研究认为有保护作用，相反也 有人认为有促损伤作用。国外Peart［8］发现κ阿片受体激动剂不仅对缺血大鼠心脏 可取得和 δ阿片受体激动剂一样的保护作用，还能明显降低再灌注心律失常的发生率。推测κ阿片受 体激动剂的抗心律失常作用可能是直接的离子通道阻滞，而不是通过κ阿片受体来产生。国 内陈迈［9］也报道选择性κ阿片受体激动剂U50 488H具有延迟的心脏保护作用，其 机制可能 与细胞内钙稳态有关。然而Wu［6］则报道κ阿片受体能增加心肌缺血损伤，内源性 κ阿片受 体激动剂强啡肽能降低大鼠心室功能，并且在离体及在体缺血大鼠心脏模型都表现出可致心 律失常作用。

３．３ μ阿片受体

由于心脏无μ阿片受体，故μ阿片受体激动剂介导的预处理作用可能是通过外周及中枢阿片 受体发挥作用的，在人类μ阿片受体激动剂是否具有心脏保护作用还不清楚。

４ 预处理的心肌保护作用及机制

４．１ 预处理的心肌保护作用

４．1.1 缩小心肌梗死范围 近几年已经证实阿片类预处理对心脏缺血再灌 注损伤确实具有保护作 用。Murry［1］等在缺血预处理的实验中发现，短暂反复心肌缺血/再灌注，随后阻 断冠状动 脉血流40min，心肌梗死面积较单纯缺血组缩小75%。Mayfield［10］等已证实内源性 阿片肽在 低氧预处理的保护作用，还证实外源性阿片受体激动剂（DP DPE ）能增加鼠的低氧耐受力。在1996年Schultz［2］等首次在体鼠LAD阻断前30min给 予吗啡（ 300μg/kg），使心肌梗死面积/危险面积从54%减少到12%。Kato［11］等揭示阿片类 药物预处理能增加离体鼠心脏的缺血后机械功能，减少心肌梗死面积。

４．1.2 减少心律失常的发生 Szekeres［12］等给狗心室快速起搏预处理后使心脏缺血/再灌注导致的室性心动过 速和室颤 的发生率明显降低。有证据表明κ-阿片受体主要作用是抗心律失常效应，和减少心肌梗死 面积，但不如δ-阿片受体作用明显。κ-阿片受体抑制β-肾上腺素能受体的激动有利于 机 体抵抗心脏缺血再灌注损伤期间心律失常的发生。Wang［13］等在SD大鼠的最新研 究显示， U50 488H（κ-阿片受体选择性激动剂）可模拟缺血预处理而减少心肌梗死面积和降低心律 失常的发生。Xia［14］等发现强啡肽在心脏缺血再灌注损伤时，其解离常数Kd变小 ，亲和力 增加；在经过缺血预处理后，Kd变大，亲和力减弱，致心律失常作用减轻。Valtachanova ［1 5］等研究发现，δ和κ-阿片受体在心脏缺血预适应中发挥不同的有益作用，δ-阿片 受体激 动剂可明显减少心肌梗死面积，但对早期抗心律失常作用无明显影响；而U50 488H主要产生 抗心律失常作用，尤其可减少早期（2h）恶性室性心律失常的发生。

４．1.3 减轻心肌顿抑，改善心功能 心肌顿抑是心肌缺血/再灌注后，尽管冠状动脉血流恢复正常或接近正常，但仍有部分心肌 细胞机械功能障碍，此种功能障碍是完全可逆的，只要给予足够的时间，这部分心肌功能就 可完全恢复。有报道δ-阿片受体激动剂如芬太尼、吗啡通过模拟冬眠产生心肌保护作用。 新近研究表明，哺乳动物冬眠期间心肌亚细胞结构和分子生物变化与心脏手术中应用低温冷 晶体心肌保护液防止缺血再灌注损伤的变化相似，可以提高心肌对缺氧环境的耐受性。通过 阿片肽等药物预处理，可调动机体主要是心脏内源性保护机制，再通过一系列信息传递至心 肌细胞内，经蛋白磷酸化或产生新的蛋白质等，以降低ATP的消耗，储存能量物质，从而使 心脏复跳后有比较充足的能量用以加强心肌收缩功能［16］。在1996年Schultz ［2］等的研究证 实在离体心脏和离体心肌细胞采用吗啡预处理可改善缺血后心肌收缩力，证实吗啡对心脏缺 血再灌注损伤具有保护效应。Benedict［3］等报道镇痛新和丁丙诺啡、叔丁啡亦能 改善缺血 后离体兔的心肌收缩能力。Cohen［17］等证明缺血预处理除缩小兔心肌梗死面积外 ，还能促进心肌危险区顿抑心肌收缩功能的加速恢复，改善心功能。

４．1.4 抗氧化作用 有研究认为阿片类预处理可提高超氧化物岐化酶（SOD）的活性，减少脂质过氧化及自由基 对心肌细胞的损伤。

４．２ 预处理的心肌保护机制

阿片类的心肌保护通过以下途径：

①阿片受体-Gi蛋白-PKC信号通路：Schultz［2，4］等（1998）发现，预先用Gi蛋白抑制剂PTX处理大鼠心脏48h，或者 用KATP通 道阻滞剂格列苯脲处理30min，均可取消吗啡等模拟IPC的作用，证明了阿片受体的心脏保护 作用是通过Gi蛋白与KATP介导。

②阿片受体-一氧化氮（NO）-PKC信号通路：Miki［18］等（1998）对离体家兔使用PKC非选择性抑制剂预处理后，可以完全拮抗 吗啡的心 肌保护作用。但是，有的实验并不能证明PKC参与IPC，在猪和狗模型中应用PKC抑制剂则不 有阻断IPC的保护作用。

③介导阿片类延迟相心脏保护作用的环氧合酶与12-脂氧酶：Shinmura［19］等证实，在IPC产生的延迟相心脏保护中，环氧合酶-2（COX-2）起 到重要作用 。Post［20］指出延迟性预适应中的出现除与早期预适应有相似之处外，主要依靠iN Os-衍生 的NO和延迟性预适应中相关的新合成蛋白质，包括iNOs、COX-2、过锰酸岐化酶和热休克蛋 白等有关。

此外预处理的心肌保护机制还涉及线粒体KATP通道、蛋白激酶C、自由基、NOS及NF-κ B［21-23］等。外源性阿片物质通过δ或κ-阿片受体，激活Gi蛋白，后者激活蛋 白激酶C，激 活线粒体KATP通道以及自由基，产生心脏保护作用。延迟的保护作用还需NF-κB激活相关 基 因转录与蛋白质翻译。另外，肌膜KATP通道、酪氨酸激酶、糖原合酶激酶、12-脂氧合酶 以及前列环素也参与阿片类药物预处理机制。预适应的最终保护机制尚有待深入研究。

５ 阿片类物质参与IP还有许多问题尚待解决

①阿片类物质参与IP对心功能有何影响。②参与IP的其他物质和阿片类物质可否通过联合用药加强心脏保护作用。③IP的心肌保护作用有其局限性，若超过一定的时相，非但起不到保护作用反而加重细 胞 损伤和死亡；此外IP只能延迟而不能阻止I/R后不可逆损伤发生。心肌缺血的时限和持续时 间的不同（种属差异）以及复杂的预处理条件也限制了预处理的临床应用。而且许多实验多 来自动物，临床实施仍需进一步确认。到目前为止，临床上常采用优化心肌保护液和调整再 灌注条件使心脏患者在围术期的缺血再灌注损伤减少到最低，阿片类药物预处理是否能够加 强这一处理措施的心肌保护作用，成为进一步需要解决的问题。

通过用药激发机体内源性保护物质，模拟缺血预适应，发挥并应用药物代替缺血产生预适应 的保护作用，从而开辟了心脏保护的一个新领域。然而目前阿片类药物预处理的实验结果一 般是在心脏缺血前用药得出的，临床很难预测患者发生心肌缺血的时间，经常遇到患者已经 发生了心肌缺血才来治疗。阿片类药物是否在心肌缺血后仍有心肌保护作用目前还不清楚。 如何把实验结果应用于临床，治疗缺血性心脏患者、供心保存、心血管手术患者的心肌保护 等具有积极的临床意义。

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(收稿日期： 2008-08-03)