大肠管状腺瘤相关基因及信号通路研究进展

摘要：大肠管状腺瘤是一种良性病变，发病率较高，主要为大肠癌的癌前病变。大肠癌居全球恶性肿瘤发病率的第3位，发病率及病死率较高，目前研究发现"腺瘤腺癌"通路为大肠癌的主要来源途径，随着大肠癌分子水平研究的深入，腺瘤癌变受多种基因与信号通路的调控，研究其相关基因及信号通路成为热点，且能为大肠癌的预防及靶向治疗提供新的思路和方法，本文就大肠管状腺瘤相关基因及信号通路研究进展进行总结。

关键词：管状腺瘤；基因；信号通路；癌变；讨论

大肠管状腺瘤是一种重要的大肠癌前病变，肿瘤的发生主要是由于原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活而最终导致细胞增殖与凋亡的失衡。研究表明管状腺瘤癌变的发生、发展与多种基因及信号通路密切相关。主要分为促进癌变及抑制其癌变的基因及相关信号通路，现综述如下：

1促进管状腺瘤癌变的基因

1.1 Fascin、ILK、Livin基因 人类Fascin基因是一种细胞骨架蛋白，定位于细胞质张力纤维和细胞膜皱褶边缘的丝状伪足、微棘的核心肌动蛋白束中，可与F-肌动蛋白结合[1]。研究[2]表明随着Fascin表达的增高，细胞膜表面突起增多，肌动蛋白骨架重建，细胞增殖旺盛，细胞运动和移动性增强，促使细胞产生各种恶，对大肠从正常黏膜腺瘤癌变的发生发展有促进作用，提示Fascin可能参与了大肠管状腺瘤的形成及癌变。

整合素连接激酶（integrin-linkedkinase，ILK）是一种细胞内信号蛋白，参与Wnt等多种信号转导，与肿瘤形成、侵袭和转移密切相关。研究[3]提示ILK蛋白高表达与大肠腺瘤异型增生和癌变密切相关，ILK激活后可通过抑制糖原合成酶激酶-3β来激活c-jun与c-fos组成的转录因子AP-1，调节下游靶器官表达，在肿瘤形成中起关键作用。c-Jun的高表达可能促进异型增生性畸变隐窝灶形成，并可能是大肠腺瘤形成最早期起作用的分子之一。

有研究[4]结果显示，Livin随异型增生程度的增高及癌变的出现，其阳性表达率逐渐增高，提示Livin表达上调可能是细胞逃离凋亡监视机制，造成异常的增殖，并使异常分化的细胞不断积累，促使大肠管状腺瘤癌变，说明Livin的异常表达与大肠管状腺瘤癌变关系密切。

2抑制管状腺瘤癌变的基因

2.1 RUNX3、NGX6、p53基因与管状腺瘤 人类相关转录因子3（human runt-related transcription factor3，RUNX3）基因是近年来发现的一个新的抑癌基因，主要表现为该基因在各种肿瘤组织标本及细胞株中表达沉默或是低水平表达，而使TGF-β信号转导通路异常，细胞抑制调节效应失灵，细胞增殖明显，而凋亡减少[5]。RUNX3基因表达升高有抑制腺瘤癌变的可能。

NGX6是一种新发现的抑癌基因，参与多种肿瘤的发生、发展。研究发现NGX6在结肠癌中表达明显下降甚至缺失，其在体内外均可抑制结肠癌细胞增殖并与转移密切相关，提示NGX6与结肠癌发生发展关系密切[6]，上调NGX6基因表达可抑制腺瘤癌变。

p53是一种重要的抑癌基因，分为野生型和突变型，p53在DNA损伤诱导细胞凋亡中发挥极其重要的作用。当p53基因发生突变时，可导致稳定的蛋白质抑制细胞增殖的作用不能完成，并且促进细胞恶性转化，侵袭力增强，使p53由抑癌基因转为原癌基因，促进肿瘤的发生[7]。抑制P53的突变或许可以抑制腺瘤癌变。

3管状腺瘤癌变相关信号通路

3.1 Wnt信号通路 研究认为Wnt信号通路由一系列癌基因和抑癌基因编码的蛋白质组成，其异常激活与"腺瘤腺癌"途径密切相关。结肠腺瘤肉病APC基因是Wnt信号通路中重要的抑癌基因，正常细胞Wnt信号通路通过APC蛋白、糖原合成酶激酶-3β轴蛋白等与β-连环蛋白（β-catenin）结合形成多蛋白复合体，使其发生磷酸化降解[8]。使其在细胞质内保持低水平状态。在"腺瘤腺癌"途径中，APC基因失活，β-catenin不稳定性增加，使其移位于细胞核进而激活Wnt信号通路，促进肿瘤的形成。

3.2 JNK/SAPK信号通路 c-Jun氨基末端激酶（c-jun-N-terminalkinase，JNK）/应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）信号通路参与多种肿瘤的发生、发展。JNK1是JNK通路中的主要成员，其主要作用为诱导细胞分化和凋亡。研究[9]发现随着大肠管状腺瘤上皮异型增生和癌变的出现，JNKl的阳性表达率明显增高，提示在大肠管状腺瘤的癌变过程中存在JNK通路的活化，促进大肠管状腺瘤的形成及癌变的发生。

3.3 JAK-STAT信号通路 JAK-STAT信号通路是近年来研究较多的一条信号通路，大多认为该信号通路的异常激活与结直肠癌的发生密切相关。研究[10]结果显示，随着异型增生程度的增高及癌变的出现，STAT3蛋白和sTAT3mRNA的阳性表达率均明显高于正常大肠黏膜组，表明正常大肠黏膜中STAT3的激活水平很低，其信号强度远不如大肠腺瘤伴异型增生细胞明显，而从大肠腺瘤伴上皮异型增生到癌变过程中的不同发展阶段均伴有STAT3高水平的激活，提示STAT3可能参与了大肠腺瘤癌变的发生。

4讨论

大肠管状腺瘤多在肠镜检查中发现，发病率较高，流行病学、病理学及临床研究的结果均支持大肠腺瘤为一重要的大肠癌前病变。现代医学大多选择内镜下切除腺瘤的方法预防其癌变，然而术后大肠腺瘤反复复发，治疗效果不理想。随着分子水平研究的深入，发现管状腺瘤癌变受多种基因及信号通路的调控，从基因水平及信号转导通路方面着手，如抑制Fascin、ILK、c-jun、c-fos、Livin等基因表达，上调RUNX3、NGX6、p53等基因表达，防止Wnt、JNK/SAPK、JAK-STAT等信号通路的异常激活，有效抑制腺瘤癌变，可以为临床治疗提供新靶向。

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