三种工艺制备二丙酸倍他米松乳膏的研究及对比

二丙酸倍他米松原料药不溶于水，制成O/W型乳膏为混悬型乳膏，制剂中原料药粒径对本品质量影响重大，本文着重对主药加入方式的研究进行介绍，并对不同工艺制得样品进行对比。

1 材料

1.1 仪器

气流粉碎机（潍坊埃尔派粉体技术设备有限公司）、D2010W电动搅拌机（上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司）、T25数显分散机（德国IKA公司）、TDL-5-A低速台式离心机（上海安亭科学仪器厂。

1.2 药品与试剂

二丙酸倍他米松（重庆华邦胜凯制药有限公司）、天然脂肪醇（无锡市东泰精细化工有限责任公司镇江分公司）、轻质液状石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司）、GELOT 64（法国GATTEFOSSE公司）、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、BHT、丙二醇、甘油、SDS、依地酸二钠均来源于湖南尔康制药股份有限公司、纯化水（自制）

2 方法与结果

2.1 制备工艺

2.1.1 原料药溶解于丙二醇，直接加入基质中

工艺操作：（1）主药溶解：主药加入丙二醇中，70～80℃加热并搅拌使溶解完全;（2）水相配制：甘油、SDS、依地酸二钠加入纯化水中加热溶解，保温70～80℃备用;（3）油相配制：天然脂肪醇、轻质液状石蜡、GELOT 64、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、BHT搅拌下加热熔融成淡黄色液态，保温70～80℃备用;（4）乳化：搅拌下将水相加入油相，乳化15min;（5）主药加入：待基质冷至60℃时将主药溶液加入，均质1min，继续搅拌冷却为膏体，即为样品1;

2.1.2 原料药溶解于丙二醇，加入油相

工艺操作：（1）主药溶解、（2）水相配制、（3）油相配制均同上;（4）将主药溶液加入油相，混匀，保温备用;（5）乳化;（6）冷却同上，制得样品2。

2.1.3 原料药溶解于丙二醇，搅拌下加入水中微晶化控制粒径

工艺操作：（1）主药溶解同上;（2）微晶化：快速搅拌下将主药溶液加入约处方量60%纯化水中，使主药均匀析出，测定粒径;（3）将水相基质加入剩余处方量纯化水中，加热溶解;加入主药混悬液中，共同加热至70～80℃，保温备用;（4）油相配制;（5）乳化;（6）冷却同上，制得样品3。

2.2 外观评价

分别以膏体均匀性、涂展性、光泽度、细腻度为评价指标，对3种工艺制得样品进行评价，优秀得1分、一般得0分，较差得-1分，结果如下：

表1

样品1

样品2

样品3

性状

1

1

1

推展性

1

1

光泽度

1

1

细腻度

-1

1

1

总分

1

2

4

由表1可见，各样品外观评价的结果由优到劣依次为：样品3、样品2、样品1。

2.3 初步物理稳定性评价

2.3.1 考察项目

（1）离心试验：上述3样品分别于3000r/min离心30min，观察有无油水分离现象。

（2）耐热试验：上述3样品分别装入具塞比色管中，55℃烘箱内恒温保持6h，观察各样品膏体变化。

（3）耐寒试验：上述3样品各1支，于-15 ℃的冷冻箱中保持24 h 后取出，恢复至室温后观察膏体的变化情况。

（4）高温-低温循环试验：上述3样品各1支，2～8℃放置2天后再40℃放置2天，循环3次，观察各样品膏体变化。

2.3.2 考察结果

样品初步物理稳定性试验如下：

表2

样品1

样品2

样品3

离心试验

-

-

-

耐热试验

-

-

-

耐寒试验

+

-

-

高温-低温循环试验

+

-

-

备注：“+”膏体变粗糙;“++”有一定程度的油水分离;“+++”乳膏破乳;“-”膏体稳定。

由上表可见，各样品物理稳定性以样品2、样品3较佳，样品1略差。

2.4 含量及含量均匀性

在盛装样品的烧杯中以立体十字交叉方式，于下述5个点取样测定含量，并计算含量均匀性，结果如下：

表3

样品1

样品2

样品3

含量

（%）

上左

99.3

99.9

100.3

上右

100.9

100.8

99.3

中心

101.3

101.1

99.2

下前

98.7

99.4

100.5

下后

99.1

99.7

99.4

平均含量（%）

99.86

100.18

99.74

RSD（%）

1.2

0.7

0.6

由表3可见，各样品含量均匀性均可满足要求，样品2、样品3含量均匀性更好，样品1比后两者略差，但含量均匀度也有较高保障。

2.5 粒度

取样品适量，涂成薄层，显微观察如下：

样品1：视野较均匀，偶见黑色团块状聚集，粒子形态不规则，单个最大约50μm

样品2：视野较均匀，偶见聚集，条状粒子边缘整齐，棱角明显，单个最大约30μm

样品3：视野均匀，未见明显聚集，细小条状粒子散布于视野中，边缘整齐，棱角明显，单个最大约10μm

实验结果可见，样品3显微观察主药粒径最小，且分布最均匀。

3 结论

对三种不同工艺制得样品进行综合评价，各项指标均表明以原料药溶解后微晶化方式制得样品最理想，该工艺操作中主药加入方式对制备混悬型乳膏具有较大的优势。

4 讨论

（1）不溶性药物制成O/W型乳膏，即使制备过程中以适宜的溶剂将主药完全溶解，但基质对药物溶解能力有限，故主药溶液加入基质后，活性成分仍可能析出，且不同的加入方式，制得产品中主药粒径不同。

（2）乳膏制备工艺中，可容许存在一定量的物料外加，不参与乳化，但外加物料的量不能过大，否则可能影响产品的外观及物理稳定性。

参考文献：

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010.

[2]成海平.乳膏剂中难溶性药物加入方法的探讨[J].CDE电子刊物，2005（9）.