口服去氧氟尿苷化疗联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究

【摘要】 目的：探讨去氧氟尿苷单药用于局部晚期鼻咽癌同步放化疗的有效性和安全性。方法：90例局部晚期鼻咽癌患者，随机分为去氧氟尿苷单药组、PF方案组和单纯放疗组，每组各30例。去氧氟尿苷单药组接受去氧氟尿苷单药同步放化疗（去氧氟尿苷胶囊口服，每日剂量0.8～1.2 g，分3次口服，从放疗开始当日至放疗结束当日）；单纯放疗组接受单纯放疗；PF方案组接受PF方案同步放化疗（5-Fu 500 mg/m2静滴dl-5，DDP 80 mg/m2静滴d1，21 d为1周期）。观察各组疗效及不良反应。结果：去氧氟尿苷单药组与PF方案组疗效相当，均优于单独放疗组。在不良反应方面，去氧氟尿苷单药组的恶心呕吐、口腔黏膜炎、白细胞减少等不良反应的发生率均低于PF方案组，比较差异均有统计学意义（P

【关键词】 去氧氟尿苷； 局部晚期鼻咽癌； 同步放化疗

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方最常见的头颈部恶性肿瘤，放疗是其主要治疗手段[1]。对于早期患者，单纯放疗即可取得较好的疗效，5年生存率达90%以上；但因初诊患者70%是Ⅲ或Ⅳa期的局部晚期鼻咽癌，单纯放疗效果欠佳，5年生存率约15%～50%[2-3]。文献[4]表明，对于KPS评分较好的局部晚期NPC患者，同步放化疗比单用放疗在局控率、近期有效率和远期生存上有优势，有望成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗[5]。经典的顺铂联合氟尿嘧啶（PF）方案是鼻咽癌患者的标准化疗方案，但由于其毒性反应大，使其应用受到限制。改进用药模式与化疗方案，成为进一步提高局部晚期鼻咽癌患者治疗效果的研究热点与方向。本科将口服去氧氟尿苷化疗联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌，取得了较好的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 90例病例均为2008年3月-2011年3月在本科住院治疗的局部晚期鼻咽癌患者。用随机编号法将其分为单纯放疗组、去氧氟尿苷单药组和PF方案组，每组各30例。其中单纯放疗组30例中男23例，女7例，年龄20～70岁，平均（46.03±14.24）岁，TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳa期12例。去氧氟尿苷单药组30例中，男20例，女10例，年龄20～70岁，平均（47.10±13.88）岁，TNM分期Ⅲ期23例，Ⅳa期7例。PF方案组30例中男17例，女13例，年龄20～70岁，平均（46.57±14.34）岁，TNM分期Ⅲ期20例，Ⅳa期10例。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）所有病例经病理证实为鼻咽癌；（2）均综合鼻咽镜检、鼻咽CT/MRI、胸部CT、腹部B超、骨ECT等检查明确分期，按照国际鼻咽癌TNM分期（UICC/AJCC 2002）标准，均为Ⅲ或Ⅳa期；（3）先期未行放化疗；（4）Karnofsky评分≥70；（5）预期生存期≥3个月；（6）骨髓造血功能无明显受损（血红蛋白≥90 g/L，白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L）；（7）无心、肝、肾、肺等脏器的病变；（8）签署“知情同意书”。

1.3 治疗方法 三组放疗方法一致，均采用直线加速器6 MV-X线照射，DT2 Gy/次，1次/d，5次/周。用头枕和热塑面罩固定。第1段面颈联合野加下颈切线野，低熔点铅挡块面颈联合野等中心技术，DT 36 Gy/18 F后缩野。鼻咽原发灶总受量70 Gy，颈部阳性淋巴结总受量66～70 Gy，预防照射部位总受量50 Gy。所有患者每周查血常规1次，白细胞数低于3.0×109/L时予重组人粒细胞集落刺激因子，直至白细胞数达到10.0×109/L时停药；血小板数低于50.0×109/L予白细胞介素-11，直至血小板数达到300×109/L时停药；必要时予止吐、镇痛、预防感染、静脉营养支持治疗。

1.3.1 去氧氟尿苷单药组 从放疗开始当日同时口服去氧氟尿苷胶囊，每日剂量0.8～1.2 g，分3次口服，直至放疗结束当日终止。

1.3.2 PF方案组 化疗第1天行同步放疗，5-Fu 500 mg/m2静滴dl-5，DDP 80 mg/m2静滴，d1，21 d为1周期，共3个周期，化疗期间予盐酸格拉司琼止吐治疗。

1.3.3 单纯放疗组 单纯放疗组接受单纯放疗。

1.4 疗效判定标准 疗效评价采用2003年WHO实体瘤疗效评价标准：（1）完全缓解（CR）：所有病变完全消失并维持4周以上；（2）部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小大于或等于50%，并维持4周以上；（3）稳定（SD）：肿瘤缩小小于50%或增大小于25%；（4）进展（PD）：肿瘤增大大于或等于25%，或者出现新病灶。以CR+PR计算有效率（RR）。不良反应评价按照NCI-CTC AE 4.0版分为0～4级；放射性损伤评价按照RTOG/EORTC标准分为0～4级。

1.5 随访情况 所有病例均从治疗第1天随访至2013年3月，随访内容包括头颈部CT、胸片和腹部B超。2例失访，至失访之日起按死亡计算，随访率为97.8%。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料采用 字2检验，以P

2 结果

2.1 近期疗效比较 所有患者均可评价疗效，近期疗效评价在治疗完成后3个月时进行。去氧氟尿苷单药组CR 27例，PF方案组CR 26例，单纯放疗组CR 19例，由此可得去氧氟尿苷单药组与PF方案组比较差异无统计学意义（P>0.05），而单纯放疗组与两组同步放化疗组比较差异均有统计学意义（P

2.2 远期疗效比较 患者的中位随访时间为34个月。PF方案组的l年、2年生存率及2年无进展生存率分别为96.7%（29例）、86.7%（26例）和80%（24例），去氧氟尿苷单药组的1年、2年生存率及2年无进展生存率分别为96.7%（29例）、80.0%（24例）和73.3%（22例），两组远期疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。单纯放疗组的1年、2年生存率及2年无进展生存率分别为73.3%（22例）、60.0%（18例）和46.7%（14例），明显比两组同步放化疗组远期疗效差，比较差异均有统计学意义（P

2.3 不良反应比较 口干是普遍发生的不良反应，单纯放疗组、氧氟尿苷单药组与PF方案组口干的发生率分别为90%、96.7%和100%，差异无统计学意义（P>0.05）。其他的不良反应中，皮肤反应在三组间差异无统计学意义（P>0.05）。骨髓抑制和胃肠道反应在三组间差异有统计学意义（P

3 讨论

鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，其病理类型多为低分化鳞状细胞癌，对放射治疗较为敏感，因此首选放射治疗。从90年代以来，各地普遍采用了不分段的连续照射（70 Gy/7周），其总治疗时间仅50 d左右[6]。然而，由于鼻咽癌发病多隐蔽，早期症状不明显，发现时多已属于中晚期，单纯放疗的治疗效果较差，局部晚期鼻咽癌单纯放疗的5年生存率仅为15%～50%[3]。单纯放疗失败的原因主要是局部未控和远处转移，因此，放化疗联合综合治疗逐渐成为局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段和临床研究方向[7-9]。Intergroup 00099试验结果奠定了局部晚期鼻咽癌同步放化疗加辅助化疗的地位[10]，Wee等[11]进行了与Intergroup 00099试验相似的随机对照研究，结果示放化疗3年生存率明显高于单纯放疗组。同期放化疗能使肿瘤细胞同步化，增加肿瘤的放射敏感性，干扰肿瘤细胞亚致死损伤的修复，同时化疗可直接杀灭肿瘤细胞，提高放疗敏感性、改善局控率和降低微转移，从而降低远处转移的几率，提高总生存期。以PF（顺铂+氟尿嘧啶）方案进行同期放疗仍然是使用最广泛的一种标准方案[10]，但是治疗后毒副作用较为明显，各种不良反应如骨髓抑制、肝肾功能损害、口腔黏膜炎、放射性皮炎等增加了患者的痛苦，降低了患者生存质量，有时甚至导致治疗中止，延长住院治疗时间，影响了治疗效果和预后。在0099试验和其他试验中观察到，由于黏膜反应重和辅助化疗的限制，PF方案的依从性较差[1，10，12-13]。

去氧氟尿苷（5-deoxy-5-Fluorouridine，5-DFUR）是由日本学者Cook等首先合成，具有独特的活化机能。其特点是进入人体后，通过嘧啶核苷磷酰化酶（pynpase酶）活化转变成5-FU而发挥抗肿瘤作用。许多研究人员通过实验证明pynpase酶在肿瘤组织中的活性大大高于正常组织和血清，而5-Fu的其他衍生物主要经肝药酶的作用活化。因此，5-DFUR对肿瘤具有高选择性，而对正常组织的毒性较少，且越晚期表达越多[14]。由于嘧啶核苷磷酰化酶在肿瘤组织中的浓度是正常组织的数倍，因此去氧氟尿苷主要于肿瘤组织中发挥其抗瘤作用，从而减少了不良反应的发生，提高了治疗的靶向性。而且，放射线能提高肿瘤组织中酶的表达，同步治疗，能够提高疗效。

本研究对于局部晚期鼻咽癌患者实施同步放化疗，比较了单纯放疗、去氧氟尿苷同步放化疗、PF方案同步放化疗的近期疗效和远期疗效。结果显示，去氧氟尿苷同步放化疗与单独放疗组相比，疗效略有提高，与PF方案同步放化疗相比，肿瘤控制率及1、2年生存率及无病进展期无明显差异，但是骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎等不良反应的发生却减少（P

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（收稿日期：2013-08-06） （本文编辑：欧丽）