原发性醛固酮增多症治疗研究进展

摘要：原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是由于肾上腺皮质球状带病变致醛固酮分泌异常增加，导致水钠潴留，体液容量扩张而抑制肾素-血管紧张素系统的一组综合征，是继发性高血压常见的原因之一。随着检测技术和认识的提高，原醛症的诊断率越来越高。作为一种常见的继发性高血压病因，原醛症可引起机体代谢紊乱、低血钾及心脑肾等靶器官损害，因此在临床上根据患者的分型诊断选择合适的治疗方案十分重要。本文将就原醛症的治疗研究进展作一综述。

关键词：原发性醛固酮增多症；手术治疗；药物治疗；介入治疗；治疗效果

原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是由肾上腺皮质过度分泌醛固酮而导致的一组综合征，表现为高血压、低血钾、高醛固酮和低肾素活性。原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是继发性高血压中最常见的病因[1]。随着对PA认识的提高和诊断技术的改进，PA的诊断率明显提高，近年来采用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值（ARR）、双侧肾上腺静脉采血（adrenal venous sampling，AVS）对血钾正常的高血压病患者进行筛查，发现原醛症的患病率已达10%～15%[2，3]。目前将原醛症主要亚型为特发性醛固酮增多症（简称特醛症）、醛固酮瘤[4]，其他少见类型包括原发性肾上腺增生、肾上腺醛固酮癌、异位分泌醛固酮的肿瘤及家族性醛固酮增多症。目前原醛的治疗包括手术治疗、药物治疗和介入治疗。原醛症经确诊后就应根据患者的分型诊断确定其治疗方式，治疗方式的选择直接影响患者疾病的预后。

醛固酮瘤或单侧肾上腺增生首选手术治疗；特醛症可施行部分肾上腺切除术，但效果欠佳，目前多主张药物治疗；醛固酮癌和异位分泌醛固酮的肿瘤选用手术治疗；糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症可用地塞米松治疗。

1 手术治疗

1922年Gagner等[5]首次报道了3例经腹腔途径的腹腔镜下肾上腺切除术，随着腹腔镜技术的不断提高与改进，腹腔镜下肾上腺切除术逐步取代传统的开放性手术。钟隆飞等[6]报道了85 例原醛症患者行腹腔镜下肾上腺切除术，有84例手术成功，术中无腹腔脏器及血管损伤，且术后恢复快，无术后并发症的发生。

腹腔镜下肾上腺切除术在治疗原醛症中的应用日益广泛。大多数患者的血压明显改善，联合降压药物即可控制血压；电解质紊乱得以纠正；血浆醛固酮水平降至正常及醛固酮/肾素比值明显下降等。Pang等[7]对10年期间（1995年～2005年）行腹腔镜下肾上腺切除术的62例原醛症患者进行随访，与术前相比，患者收缩压和舒张压均明显下降，且服用降压药物的种类从平均2.6降至平均1.4，血浆醛固酮水平显著降低。统计结果发现，34%的患者血压得到控制，不需要降压药，51%的患者血压明显改善，需联合降压药物将血压控制在正常范围，而5%的患者血压较术前没有改变。同样，Wang Lei等[8]探讨了腹腔镜手术治疗原发性醛同酮增多症（PA）的效果，其中肾上腺皮质腺瘤17例，肾上腺皮质增生3例，结果显示平均手术时间63（35～95）min，平均术中失血量50（25～110）ml，平均术后住院5.8（4～8）d。术中、术后发生并发症2例，均为轻度皮下气肿。20例平均随访12（6～18）个月，血钾均恢复正常，3例仍有高血压需辅以降压药物治疗。Sukor等[9]对51例双侧肾上腺增生患者行单侧肾上腺切除术后随访发现，术后1年有15%的患者血压恢复正常，20%的患者高血压较前好转，血浆醛固酮、醛固酮肾素比值均较术前明显下降，可减少心、肾、脑等靶器官的损害。此外，Yvette等[10]学者对30例行腹腔镜下肾上腺切除术患者的研究也表明，术后患者的血压明显下降，血钾升高。同时，Rossi等[11]也证实手术治疗对原发性醛固酮增多症的良好疗效。

2 药物治疗

原醛症的药物治疗是通过抑制醛固酮的合成，拮抗醛固酮受体，从而减低血中醛固酮的水平，减少其对心、脑、肾等靶器官的损害及高血压、低血钾引起的并发症。

螺内酯是一种治疗原醛症的有效药物。有学者[12]报道了一例确诊为原醛症的患者长期服用螺内酯后发现患者血压、血钾、血浆醛固酮均恢复正常，左室肥厚得到改善。同样国内有学者[13]对经螺内酯治疗的38例特醛症患者进行研究发现，患者血压明显下降， 心脏超声提示心肌肥厚得到明显改善。此外，朱理敏等[14]将186例原发性醛固酮增多症（PA）患者依据患者随访时是否使用螺内酯治疗分为螺内酯组（130例）和常规药物组（50例），随访研究显示186例患者在随访时的收缩压和舒张压均较PA确诊前有明显降低，血压控制率提高，低钾血症得到纠正。进一步分析发现螺内酯组患者治疗后的舒张压较常规药物治疗组降低，血压达标率亦高于后者，而且其低血钾得到纠正，由平均3.4升高到4.0mmol/l，而常规药物组的血钾水平与确诊PA前无统计学意义，明显低于治疗后的螺内酯组。除螺内酯外，依普利酮也能有效治疗原醛症。Karagiann等[15]通过对34例特发性醛固酮增多症患者分别服用螺内酯和依普利酮治疗24w后的研究发现，血压降至正常（≤140/90mmHg）的患者在螺内酯和依普利酮组分别占有77%和82%，两者均有较好的降压作用，但依普利酮降低收缩压更为显著。与螺内酯相比，依普利酮对雄激素、孕激素受体的亲和力显著降低，对功能、排卵无明显抑制作用，从而减少男性发育、女性月经紊乱等抗性激素不良反应的发生[16]。此外，有研究表明ACEI或ARB对原醛症患者也有一定的作用，但目前对原醛症的治疗更多的是ACEI或ARB联合其他降压药物使用。Podzolkov等[17]对20例特醛症的患者使用螺内酯、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂的同时加用赖诺普利10～20mg/d或氯沙坦50～100mg/d治疗4w后发现，使用赖诺普利后的患者收缩压降低7.6%，舒张压降低9.9%，使用氯沙坦后的患者收缩压降低8.4%，舒张压降低11.1%，同时联合使用可明显减少螺内酯的剂量，从而减少螺内酯过多使用引起的副作用。此外，有研究表明[18]，硝苯地平能较显著降低原醛症患者的血压，且降低患者的血浆醛固酮水平，是治疗原醛症较好的一种药物。

目前原醛症的药物治疗大多数采用联合治疗，如螺内酯+钙离子拮抗剂、螺内酯+ACEI或ARB、螺内酯+利尿剂等联合使用，这样能更好地降低血压，减少靶器官损害，同时可减少因螺内酯剂量过大导致的副作用。

3 介入治疗

随着影像学的迅速发展和介入器械的改进，为治疗PA提供了一种微创、疗效确切的治疗方法。董徽等[19]对10例PA患者（7例醛固酮腺瘤、2例双侧肾上腺增生和1例单侧肾上腺增）行经皮超选择性肾上腺动脉栓塞（SAAE）治疗后随访血压、降压药使用、血浆肾素活性、血浆醛固酮、血钾水平的变化和不良事件的发生情况，研究显示，成功9例，因肾上腺下动脉的起源异常未成功1例，9例中24h平均血压、醛固酮水平均降低，使用降压药种类减少，血浆肾素活性和血钾升高，其中7例治愈，2例双侧肾上腺增生患者改善，围手术期和随访期间无其他严重不良事件发生，表明SAAE治疗PA有效、可行，但样本量小，仍需进一步研究验证。同时，有学者[20]通过对PA患者行消融介入治疗，研究显示，术后1w患者血压、血钾恢复正常，1月后血浆醛固酮、肾素水平均达正常值，且患者术后未出现其他特殊不适。目前，越来越多的临床研究表明介入治疗是另一种治疗PA有效可行的方法。

选择合适的治疗方案对原醛症患者的预后尤为重要。醛固酮瘤、单侧肾上腺增生的患者优先选择腹腔镜肾上腺切除术。特醛症、双侧肾上腺增生、GRA、不愿或不能耐受手术者、多发肾上腺结节可选择药物治疗，首选螺内酯，目前临床上多采用联合治疗。醛固酮癌早期可选择手术根治术，晚期则可选择化疗药物治疗，但预后不佳

目前，原醛症的诊断和治疗水平虽有所提高，但仍存在误诊、治疗方案不当的情况。腹腔镜下肾上腺切除术被认为是肾上腺瘤的首选治疗方法，对于直径比较大的肾上腺肿瘤，是否采用腹腔镜治疗仍存在争议，且采用哪种手术途径还未达成共识。药物治疗中，螺内酯虽是原醛症的常见治疗药物，疗效明确，但螺内酯过量使用可引起抗性腺激素的副作用，因此选择合理的治疗方案对PA患者的预后有着重大的意义。

此外，基因治疗作为治疗PA也引起了广泛的关注，2011年Lifton等[21]首次报告36.4%的散发性醛固酮分泌瘤患者有KCNJ5基因的体系突变，此后陆续有学者[22]报道KCNJ5突变对PA患者的影响。但目前基因治疗尚处于动物模拟试验阶段，未应用于临床，许多问题亟需解决。

参考文献：

[1]Quinkler M， Born-Frontsberg E， Fourkiotis VG. Comorbidities in primary aldosteronism. Hormone and Metabolic Research，2010 ，42：429-434.

[2]PM Jansen， BJ van den Born， WJ Frenkel. Test characteristics of the aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism. Journal of Hypertension 2013.

[3]V Salem， TG Hopkins， H El-Gayar.Adrenal venous sampling as a diagnostic procedure for primary hyperaldosteronism： experience from a tertiary referral centre. HORMONES 2012， 11（2）：151-159.

[4]Potthoff SA， Beuschlein F， Vonend O， et al. Primary hyperaldosteronism-diagnostic and treatment[J].Dtsch Med Wochenschr，2012，137（48）：2480-2484.

[5]Gagner M， Lacroix A， Bolte E. Laparoscopic adrenalectomy in Cushing，s syndrome and pheochromocytoma[ J]. N Engl J Med， 1992， 327（ 14）： 1033.

[6]钟隆飞，单玉喜，薛波新.后腹腔镜术治疗肾上腺肿瘤85例效果观察[J].苏州大学学报，2010，30（2）：425-427.

[7] Pang TC， Bambach C， Monaghan JC，， et al. Outcomes of laparoscopic adrenalectomy for hyperaldosteronism. ANZ J Surg， 2007，77：768-73.

[8]Yvette Carter， MD， Madhuchhanda Roy， MD， PhD. et al. Persistent hypertension after adrenalectomy for an aldosteroneproducing adenoma： weight as a critical prognostic factor for aldosterone's lasting effect on the cardiac and vascular systems. [J]J Surg Res.2012；177（2）： 241-247.

[9]Wang Lei. The laparoscopic surgical treatment of primary aldosteronism. Chin J Endocr Surg[J]2012.6（4）：260-264.

[10]Sukor N， Gordon RD， Ku YK， et al. Role of Unilateral Adrenalectomy in Bilateral Primary Adlosteronism：A 22-year Single Center Experience.J Clin Endocrinol Metab，2009，9（4）：2437-2445.

[11]Rossi GP， Cesari M， Cuspidi C， et al. Long-term control of arterial hypertension and regression of left ventricular hypertrophy with treatment of primary aldosteronism.[J]Hypertension.2013，62（1）：62-69.

[12]Takashi Yoneda， Masashi Demura， Hiroyuki Takata， et al. Unilateral primary aldosteronism with spontaneous remission after long-term spironolactone therapy.The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012； 97（4）1109-1113.

[13]叶菲，汤正义，吴景程等.特发性醛固酮增多症心肌重构与螺内酯治疗[J].第二军医大学学报，2011，32（7）：697-700.

[14]朱理敏，龚艳春，林伯贤等.原发性醛固酮增多症患者药物治疗随访分析 [J]中华高血压杂志，2013，21（6）：531-535.

[15]Karagiannis A， Tziomalos K， Papageorgiou A， et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother. 2008；9：509-15.

[16]Karagiannis A， Tziomalos K， Kakafika A， et al. Eplerenone relieves spironolactone-induced painful gynaecomastia in a patient with primary aldosteronism. Nephrol Dial Transplant. 2007；22：293.

[17]Podzolkov VI， Rodionov AV. New potentialities in the treatment of idiopathic hyperaldosteronism[J].Klin Med（Mosk），2004，82（6）：34-38.

[18]Carpene G， Rocco S， Opocher G， et al. Acute and chronic effect of nifedipine in primary aldosteronism. Clin Exp Hypertens A， 1989，11（7）：1263-1272.

[19]董徽，蒋雄京，关婷等，经皮超选择性肾上腺动脉栓塞治疗原发性醛固酮增多症.中华高血压杂志.2013，21（6）536-541.

[20]Abbas A， Idriz S， Railton NJ， et al. Image-guided ablation of Conn's adenomas in the management of primary hyperaldosteronism[J].Clin Radiol，2013，68（3）：279-283.

[21]Richard P. Lifton， Wenhui Wang， Tobias Carling， et al. K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary Hypertension.[J] Science.2011.331（6018）：768-772.

[22]Maria-Christina Zennaro， Xavier Jeunemaitre. Mutations in KCNJ5 Gene Cause Hyperaldosteronism.Science.2011；331：768-772.