高强度聚焦超声联合全身化疗对结直肠癌肝转移的近期疗效

[摘要] 目的 观察高强度聚焦超声（以下简称HIFU）联合全身化疗治疗结直肠癌肝转移的近期疗效。 方法 选取结直肠癌肝转移患者103例，随机分为HIFU联合化疗组和常规化疗组。结果 联合化疗组近期有效率为74.0%，常规化疗组近期有效率为54.7%，两组比较有显著性差异（P

[关键词] 结直肠癌；肝转移；高强度聚焦超声；化疗

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）32-0154-03

The recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound combined with systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer

ZHANG Weixing ZHONG Yu PENG Biling HUANG Yao DENG Weiping

Department of General Surgery， Shenzhen Futian People’s Hospital， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] Objective To observe the recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound （HIFU） combined with Systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer. Methods A total of 103 patients with liver metastasis of colorectal cancer were divided into two groups randomly. Combined chemotherapy group of patients received HIFU combined with systemic chemotherapy and conventional chemotherapy group received systemic chemotherapy only. Results Combined chemotherapy group's recent effective rate was 74.0% and conventional chemotherapy group was 54.7%. The difference between two groups had significant difference （P

[Key words] Colorectal cancer； Liver metastasis； High intensity focused ultrasound； Systemic chemotherapy

约50%～60%的结直肠癌患者确诊时已发生转移，其中80%～90%的患者初次评估时肝脏转移灶无法手术切除[1]，对这部分患者的治疗仍以全身化疗为主，但有效率只有20%左右，近年来随着新药的应用，报道有效率可达70%[2]。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一种非侵入性、安全、高效的可直接杀灭实体肿瘤的治疗手段，对肝脏肿瘤的完整治疗率超过80%[3]，可作为对结直肠癌肝转移综合治疗中有效的辅助治疗手段之一。本文旨在探讨高强度聚焦超声联合全身化疗对结直肠癌肝转移患者的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2007年1月～2012年12月结直肠癌伴肝转移患者103例，男67例，女36例，年龄29～82岁，平均（63.40±8.93）岁。所有病例均经临床病理或影像学及可靠的血清肿瘤标记物检查确诊，无肝外转移，且肝脏病灶不适宜手术切除，转移肿瘤个数≤5个，Karnofsky（KPS）评分≥70分，白细胞≥3.5×109 /L，血小板≥80×109 /L。肝、肾功能正常或轻度异常，心电图正常。预计生存期6个月以上。其中15例经过术后全程规范化疗（6个周期），8例经过肝动脉介入栓塞化疗。其余病例均未经过类似治疗。肿瘤最大直径26 cm， 最小直径4 cm， 有2例为单发， 其余均为多发病灶（≤5个）。所选患者随机分为联合化疗组与常规化疗组，联合化疗组共 50例，男33例，女17例。常规化疗组共53例，男34例，女19例。两组在性别、年龄、病情分期上无统计学差异（P>0.05），见表1。

1.2 方法

常规化疗组采用化疗方案为FOLFOX-6、CapeOX或FOLFIRI。联合化疗组在征得患者同意并填写知情同意书后，在常规化疗的同时对肝转移癌进行高强度聚焦超声治疗。采用重庆海扶技术有限公司生产的JC型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统对肝转移癌进行高强度聚焦超声治疗，治疗范围为完全覆盖，平均治疗时间为300 s/cm3。平均治疗功率为300～400 W。

1.3 近期疗效的评价

①以RECIST评价标准（MRI或CT影像学作为测量手段）评价两组每2个治疗周期后疗效（CR：所有目标病灶消失；PR：基线病灶长径总和缩小≥30%；SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶），6个周期结束治疗，如未达6个治疗周期出现疾病进展或复发（PD）则结束原治疗方案并详细记录肿瘤客观进展情况。治疗效果以首次评价至少4周后复核确认。②按WHO急性和亚急性毒副反应的表现和分度标准（0～Ⅳ度）评价不良反应。

1.4统计学处理

使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P

2 结果

2.1 两组近期客观有效率、疾病控制率分析

两组患者均完成了治疗并接受随访，完成化疗周期次数：联合化疗组218次，平均4.36次；常规化疗组237次，平均4.47次。联合化疗组近期客观有效率（CR+PR）为74.0%，常规化疗组为54.7%，差异有统计学意义（P=0.0415），疾病控制率（CR+PR+SD）：联合化疗组为90.0%，常规化疗组为79.2%，差异无统计学意义（P=0.1321），见表2。

表2 两组近期客观有效率、疾病控制率分析

2.2 两组生存情况比较

联合化疗组、常规化疗组的平均生存期分别为（21.66±9.66）个月和（19.06±10.30）个月（P=0.542），中位生存期分别为20.00个月和18.00个月；经Log-rank检验两组总生存率差异无统计学意义（P=0.509）。联合化疗组1年生存率为86.00%，常规化疗组为66.04%，差异有统计学意义（P=0.0182），两组2年生存率分别为36.0%和35.8%，差异无统计学意义（P=0.9873），见图1。

图1 联合化疗组与常规化疗组的生存曲线

2.3 不良反应

两组不良反应相似，均以轻度恶心呕吐（60%）、骨髓抑制（15%）最为常见。在治疗结束后均可自行缓减，两组均未发现致命性毒性反应。

2.4 两组Karnofsky评分比较

联合化疗组、常规化疗组患者体力状态经Karnofsky评分分别由治疗前的（76.20±5.70）分、（76.23±5.87）分变为治疗后的（74.27±5.78）分、（73.96±5.99）分。治疗前两组Karnofsky评分经检验，P=0.9791，差异无统计学意义；治疗后，经重复测量方差分析，两组评分差异无统计学意义（P=0.7900）。

3 讨论

多项大型临床研究显示，可手术切除的肝转移灶患者5年生存率约为25%～35%，中位生存期为28～46个月[4]，但此类疾病中有80%～90%的患者初次评估时肝脏转移灶即无法通过手术切除，预后是相当差的，不经治疗的中位生存期仅为6～9个月[5-7]。对这部分患者的治疗仍是以全身化疗为主，以往这些全身化疗的治疗方案主要基于5-FU/CF，但有效率只有20%左右。即使联合使用新一代的化疗药物[8，9]，其中位生存期也仅21个月，存活超过5年者非常罕见[10]。

Overgaard[11]总结了2 234例不同组织学类型人类肿瘤治疗情况：单纯接受化疗者，其完全缓解率为35%，化疗加热疗者，完全缓解率为65%。HIFU治疗是将超声能量聚焦于某一点上产生65℃～100℃的瞬间高温。利用高温及超声波的空化效应等物理作用使靶组织或肿瘤组织产生凝固、变性，组织细胞发生不可逆性坏死，从而达到治疗目的[12]。HIFU对化疗的增效作用，推测可能是由于局部升温可增加药物吸收和羟基化作用，使肿瘤微血管闭锁，延迟了化疗药物的清除。而HIFU治疗本身亦可使靶点组织（病灶）产生不可逆的坏死。

因此，我们使用HIFU与全身化疗相结合，对结直肠癌肝转移患者进行治疗。本研究结果显示，治疗前两组患者一般情况比较差异无统计学意义。联合化疗组近期有效率（CR+PR）为74.0%，中位生存期为20个月，平均生存时间为（21.66±9.66）个月。常规化疗组近期客观有效率（CR+PR）为54.7%，中位生存期为18个月，平均生存时间为（19.06±10.30）个月。两组间近期有效率差异有统计学意义（P=0.0415），经Log-rank检验两组总生存率差异无统计学意义（P=0.509）。联合化疗组与常规化疗组1年生存率分别为86.00%和66.04%，差异有统计学意义（P=0.0182），两组2年生存率分别为36.0%和35.8%，差异无统计学意义（P=0.9873）。疾病控制率（CR+PR+SD）分别为90.0%和79.2%，差异无统计学意义（P=0.1321），在体力状态方面，两组患者治疗前（P=0.4594）、治疗后（P=0.7900）体力状态变化差异无统计学意义，提示两种治疗方式对患者体力状态的影响并无明显差别。

通过本研究我们观察到HIFU联合化疗组并不加重化疗的副作用，从生存曲线可以发现联合化疗组大部分患者1年生存率较常规化疗组高，近期疗效较化疗组高，表明HIFU联合全身化疗在治疗早期能够使直肠癌肝转移的患者获益。然而12个月之后生存率急剧减低，且2年生存率与常规化疗组并无统计学差异，疾病控制率虽较化疗组高（联合化疗组90.0%，化疗组79.2%），但无统计学差异。可能与肿瘤进展导致疾病加重有关，说明此种疾病预后差。当然本研究观察例数尚少，观察时间不长，其确切疗效有待更进一步研究去证实。

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（收稿日期：2013-08-22）