脑出血的超早期止血与早期抗凝血酶治疗

关键词：脑出血治疗　止血　抗凝血酶

超早期止血治疗

以往一般认为脑出血(ICH)患者颅内出血在几分钟内停止，患者第1天内的病情加重主要是血肿周围水肿和占位效应所致的观点。但近年来，很多学者观察到ICH患者早期(特别在24小时内)常有血肿扩大，Qureshit等认为，血肿持续扩大是ICH最初3小时内神经功能恶化的主要原因，血肿的体积是判断ICH预后的主要因素之一。葛峻岭等荟萃1990～1998年国外4组文献报道：ICH患者起病0～3小时、3～6小时、6～24小时进行CT检查，发现血肿扩大者分别占18％～38％(平均24％，144/599)、8％～16％(平均11％，15/142)、2％～10％(平均5％，9/175)，血肿分别扩大81％、16％和7％，而24小时后血肿扩大非常罕见。6小时内进行脑血管造影可见30％～46％的患者存在对比剂外漏，不少学者推测实际发生率更高。亦有学者发现2周内出现原位血肿扩大者并不少见，如沈奕研究认为高血压性脑出血24小时后仍有17％发生继续出血。

超早期(3～4小时内)止血有可能改善预后，增加血肿清除术的安全性。因此如同脑梗死的溶栓治疗一样，ICH止血应争分夺秒，应在出血后6小时内，最好3小时内止血。出血后6～24小时的患者如果存在血肿继续增大以及继续出血的危险因素，也宜止血治疗。但24小时后止血一般无意义。同时要积极处理引起血肿扩大的易患因素(如调控血压、血糖等)。理想的止血药应具备以下条件：能增强凝血功能正常患者的止血功能；在内皮细胞破裂或血管损害的局部起作用；具有抗纤溶作用；起效快，半衰期短，无全身不良反应。可选的药物有：6－氨基己酸、止血芳酸、抑肽酶、立止血和重组活化Ⅶ因子(rFVKa)等。

活化Ⅶ因子(FⅦa)是止血的天然起始因子，主要在损伤的血管和内皮细胞局部起作用，起效快，半衰期短(2.5小时)，无论对凝血功能异常或正常者rFⅦa都有促进受损血管止血作用。许多国家正在进行临床试验。Mayer等将CT诊断ICH的339例患者随机分组，用rFⅦa治疗243例，与安慰剂组(96例)比较，结果表明在ICH发病后4小时内用rFⅦa治疗可限制血肿增大、降低病死率并改善90天时的功能转归。因此rFⅦa被认为是急性ICH内科治疗中最有前途的药物之一。

早期抗凝血酶治疗

继发性脑水肿对急性ICH后颅内压增高至关重要，是预后不良的重要因素。ICH后6小时即可出现脑水肿，24小时～5天达高峰，完全消失需要4～6周的时间。ICH后12小时开始出现脑细胞凋亡，3天达到高峰，7天仍维持在较高水平，并持续达28天以上。新近研究表明，ICH后血凝块产生大量的(260～360U/ml)凝固血，远远高于正常生理需要量的凝血酶在脑水肿形成和脑细胞凋亡中起着关键作用。小剂量(IU)凝血酶具有神经保护作用，不仅能促进血液凝固，还能通过凝血酶受体促进神经元、神经胶质细胞生长。大剂量(5u)时则可作为一种神经毒性介质作用于脑和脊髓的凝血酶结合位点，破坏血脑屏障，导致脑水肿和神经细胞凋亡。急性ICH后24小时内脑水肿主要是凝血酶对脑细胞的毒性作用所致，24小时后则是凝血酶破坏血脑屏障所致。大量凝血酶还能直接、协同血红蛋白等毒性物质以及各种炎症因子损伤神经细胞。各种损害最终导致脑细胞凋亡。

抗凝血酶治疗ICH是近年研究的热点之一。凝血酶抑制剂根据来源的不同可分为内源性和外源性两种。生理条件下的凝血酶浓度主要通过内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂来调节，包括抗凝血酶、肝素辅助因子Ⅱ等，外源性制剂包括水蛭素及其片断、合成的杂环衍生物(如阿加曲斑、nalsagatran、inogatran等)。凝血酶抑制剂不同于tPA，不作用于纤溶系统，因此不会增加再出血发生率。

国内外学者证实，水蛭素及其片段可与凝血酶的活性中心形成高度稳定的非共价键化合物从而抑制凝血酶活性，脑出血24～72小时内给予水蛭素可以减轻凝血酶诱导的脑水肿和神经细胞凋亡。

阿加曲班是新近被美国FDA批准临床应用的一种低分子直接型凝血酶抑制剂，属L－精氨酸衍生物，与其他直接型凝血酶抑制剂相比：①与凝血酶的活性中心可逆性结合；②仅抑制凝血酶的催化位点；③分子量小，能有效抑制与血凝块结合的凝血酶，阿加曲班抑制结合的凝血酶能力较低分子肝素高1000倍，并能有效抑制3小时纤维蛋白中的凝血酶活性和溶栓中的凝血酶活性。药理学特点：出血风险低，很少伴有全身抗凝效应；起效非常迅速，可预测剂量反应；半衰期短，疗效优于肝素和水蛭素。已有国外临床试验报道：用药后脑水肿显著减轻，预后改善，无临床恶化，无血肿扩大，无严重不良反应。

Matsuoka等提出抗凝血酶治疗的排除标准为：严重的糖尿病、严重的高血压、脑梗死史、早期CT扫描显示血肿较大并出现占位效应，以及脑出血前不久已进行抗凝和抗血小板治疗。

抗凝血酶治疗的时间窗及方法：由于ICH患者颅内出血大多数不是在几分钟内停止，24小时内常有血肿扩大，甚至24小时后仍有血肿扩大。部分急性ICH血肿扩大发生的时间与凝血酶毒性作用的时间部分重叠，所以早期抗凝血酶治疗的适宜时间窗(特别是开始时间)尚待进一步研究。有学者提出：脑出血开始后至少6小时给予凝血酶抑制剂，采用这种方法最为安全，不追求防止脑出血后早期脑水肿，尽管临床研究己显示凝血酶原转化为凝血酶超越2～7小时。因长时间的、逐渐的凝血酶产生和从血肿延迟释放，脑出血应用凝血酶抑制剂的时间窗较宽。Matsuoka等在临床试验中选择的时间是：ICH后至少24小时重复CT扫描，排除任何程度的血肿增大后开始抗凝血酶治疗。方案是静脉输注阿加曲班2.5mg/小时，连续48小时，随后输注10mg(3小时以上)，2次/日，共5天。

总之，早期抗凝血酶治疗对ICH有重要意义。随着循证医学方法对其安全性、有效性以及最适剂量、给药时间窗、给药方法等研究的深入，抗凝血酶治疗可能会成为治疗ICH最有效的方法之一。

中医中药：中医界用水蛭和水蛭提取物(即水蛭素)及其他活血化瘀药治疗急性ICH有效的报道较多。实验室研究证实活血化瘀中药对凝血有双向调节作用，可改善微循环、降低血黏度。从而改善出血性、血栓性疾病患者血液“浓、黏、聚”及其相关的病理机制。对急性脑血管病有阻止、减轻脑水肿，促进血凝块的吸收及损伤组织的修复；改善血小板质量，加速止血的作用；对抗ICH后产生的多种毒性物质以及多种炎症因子引起的神经细胞损伤。已有不少临床报道活血化瘀法治疗ICH能提高疗效。但应用中药活血化瘀药治疗脑出血的不良反应报道亦有，如报道水蛭治疗ICH发生再出血。是由于水蛭本身引起，还是由于用药时间窗、剂量或其他方法掌握不当所致，还需大量临床研究。