兰索拉唑肠溶片的制备

摘 要：目的 制备兰索拉唑肠溶片。方法 以甘露醇-淀粉（2：1）作为片芯的稀释剂，交联羧甲基纤维素钠（3%）为崩解剂，并辅以合适的增溶剂、稳定剂以提高片剂的溶出度及稳定性，以聚维酮K30的乙醇溶液为粘合剂，通过普通湿法制粒制得兰索拉唑颗粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。应用正交试验设计进行片芯处方筛选，然后在包装条件下作加速及长期稳定性考察。结果 各项检测结果均符合规定。经过18个月的长期稳定性考察，其含量及有关物质均无明显变化，质量较为稳定。结论 用所筛选的处方制备的肠溶片符合设计要求，适合临床应用。

关键词：兰索拉唑 肠溶片 溶出度

兰索拉唑（Lansoprazole）为第二代质子泵抑制剂[1]，由日本武田公司开发，1992年在日本首次上市，是新一代的苯并咪唑衍生物，是继奥美拉唑之后世界上的第二个质子泵抑制剂，能抑制胃酸分泌，对幽门螺旋杆菌也有抑制作用，在保护和促进胃黏膜溃疡愈合、降低溃疡复发率等方面具有良好作用。临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一种很有发展前途的抗酸剂。目前 国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市，或因处方及制备工艺问题，导致制剂稳定性较差、生物利用度较低，或是采用特殊制备工艺，结果由于设备成本高而导致较高的生产成本。由于兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片剂或胶囊后口服吸收较慢、生物利用度较低，稳定性也差。笔者现在处方中加入适量稳定剂药用碳酸钠调节制剂的酸碱度，使制剂处于弱碱性，从而增加了兰索拉唑的稳定性，且碳酸钠性质温和，又有中和胃酸的作用，对制剂的稳定性及治疗作用具有双重意义。再就是加入适量的聚山梨酯80增溶剂，采用高浓度的聚维酮K30的无水乙醇做粘合剂，从而增加了制剂的溶出度。采用普通的湿法制粒工艺，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。结果各项检测均符合本品质量标准之规定，同时稳定性考察结果表明，本品在加速6个月及长期稳定性考察24个月内稳定。本研究的目的是研究与开发一种质量稳定、安全有效、便于生产、适合于临床应用的兰索拉唑肠溶片。

一、材料与仪器

1.材料

兰索拉唑（威海迪泰制药有限公司），甘露醇（青岛明月海藻集团有限公司），预胶化淀粉（安徽山河药用辅料有限公司），交联羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料有限公司），药用碳酸钠（湖北思明达医药有限公司），聚山梨酯80（江苏晨牌药业有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药股份有限公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司），隔离层包衣粉（胃溶型包衣粉）、肠溶包衣粉均由北京英茂药业有限公司提供。兰索拉唑对照品（中国药品生物制品检定所 ）。

2.仪器

AUW120电子分析天平（日本岛津），UV―2450紫外分光光度计（日本岛津），ZRS―8G智能溶出实验仪（天津天大天发），ZRS-5G型智能溶出仪（天津市天大天发科技有限公司），SPD-10A高效液相色谱仪（日本岛津）。HLSG220D湿法制粒机（北京航空工艺研究所），GZP―40冲高效旋转式压片机（北京翰林精细科技有限公司），BGB-150C高效有孔包衣机（温州市制药设备厂）。

3.片芯处方筛选

由于片剂中兰索拉唑含量低，又为一难溶性的物质且极不稳定，因此，选择甘露醇-淀粉（2；1）作为片芯的稀释剂，交联羧甲基纤维素钠（3%）为崩解剂，并辅以合适的增溶剂吐温80、酸碱调节剂碳酸钠以提高片剂的溶出度及稳定性，通过实验数据证明，加入适量碳酸钠对对制剂起着良好的稳定作用。

二、实验方法

1.肠溶片的制备 称取原辅料，分别粉碎过100目筛；取兰索拉唑15g、甘露醇60 g、淀粉30 g、交联羧甲纤维素钠4 g、碳酸钠1 g于湿法制粒机内混合均匀，加入15%聚维酮K30的乙醇溶液（含吐温80）适量做粘合剂制湿粒，50℃以下干燥，颗粒控制水分在3%以内，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁1g，混匀，取样检测颗粒含量， 计算片重，压素片，分别再进行隔离层包衣（增重4%）与肠溶包衣（增重8%～10%），检验，包装，即得兰索拉唑肠溶片（规格：15mg/片）。

2.有关物质[2]（避光操作） 取本品10片，除去肠溶衣，研细，精密称取适量（约相当于兰索拉唑50 mg），置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用0.5μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，精密量取上述两溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积。

3.含量测定[2]（避光操作） 照高效液相色谱法测定

色谱条件：色谱柱DiamonsilTM C18（4.6mm×150mm，5μm），流动相 甲醇-水-三乙酸-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（110） 调节pH至7.3；检测波长284nm；进样量10μl。 理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000。标准曲线： 精密称取兰索拉唑对照品适量，加流动相制成0.08、0.12、0.16、0.20、0.24mg/ml对照品溶液，进样测定，以峰面积（A）对浓度（C）线性回归，得方程A=23015807.5C+11148.2，r=0.9999。取兰索拉唑肠溶片20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于兰索拉唑50mg），置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml加流动相稀释制成0.16mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用流动相同法稀释成0.16mg/ml的溶液。分别进样测定，以外标法计算含量。

4.体外释放度检查[2]

4.1酸中释放度 取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（91000）1000ml为溶出介质，转速100r/min，依法操作，经2h时，取供试片，用水洗净表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50ml棕色瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置20 ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇同法溶解制成于15μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取上述两溶液，在284nm波长处分别测定吸光度，以外标法计算每片的含量A，1-A即为酸中的释放量，应不得大于标示量的10%。

4.2缓冲液中释放度 以盐酸溶液（91000）1000ml为溶出介质，转速100r/min，依法操作，经2h时

4.3释放度的检测及溶出曲线的比较 缓冲液中释放度 标准曲线：精密称取兰索拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成5、10、15、20、25μg/ml对照品溶液，在284nm处分别测定吸光度，以吸光度（A）对浓度（C）线性回归，得方程A =0.0358 C-0.0034，r=0.99996。取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（11000）1000ml为溶出介质，依法检查，经2h停转，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000ml中，继续依法操作，分别于不同时间取样，过滤，取续滤液在284nm的波长处测定吸光度，计算每片在缓冲液中的累积百分率。

5.稳定性试验

通过长期及加速试验依法考察其外观形状、含量、溶出度的变化情况，以确定制剂的稳定性。将本品按上市药品包装（铝塑），分别在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下做加速稳定性考察及常温下作长期稳定性考察，加速考察在放置0、1、2、3、6各月分别取样，长期在0、3、6、9、12、18、24个月分别取样，结果制剂的各项检测指标均无明显变化，说明本处方及工艺生产的兰索拉唑肠溶片质量稳定，可以满足生产要求。

三、讨论

在处方筛选过程中，我们发现不同种类的粘合剂和增溶剂对制剂中兰索拉唑在缓冲液中的溶出度有较大影响， 不同种类的稳定剂对制剂的稳定性也有较大影响，本制剂是肠溶衣片，包衣增重对制剂的释放度也有较大的影响，通过不同因素的正交试验，优选出了最佳处方，即兰索拉唑15g、甘露醇60 g、淀粉30 g、交联羧甲纤维素钠4 g、碳酸钠1 g、 15%聚维酮K30的乙醇溶液适量及硬脂酸镁1g，外包隔离层包衣（增重4%）与肠溶衣层包衣（增重8%～10%）。采用优化处方制备的兰索拉唑肠溶片符合《中国药典》2010年版标准，作加速及长期稳定性考察结果，各项指标均较稳定，说明优选的处方及制备工艺能够制备出优良的兰索拉唑肠溶片。

参考文献

[1]何小平.一种新的质子泵抑制剂-兰索拉唑. 金陵 医院 学报，1996，9（2）：160-162.

[2]陈龙浩、蒋琳兰.格列吡嗪缓释片的制备及其体外释放度考察[J] .广州医药，2009，40（2）：60-62.

[3]国家药典委员会编，新药转正标准WS-058（X-050） -2000 [S]，北京：人民卫生出版社.

[4]张启明、谢沐风、宁保明、庾莉菊等.如何采用不同条件下的溶出曲线分析评价口服固体制剂的溶出特性[].药品技术审评论坛，2010，1（总第27期）：27-35.

[5]国家药典委员会编.缓释、控释和迟释制剂指导原则[s]，中华人民共和国药典（二部）.2010年版.北京：化学工业出版社，2010：附录XIX D 201-203.

作者简介：孟爱红，女，大专，执业药师，助理工程师，研究方向：药物制剂。