新型免疫调节剂——来氟米特的研究进展

［摘要］ 来氟米特是一种结构简单的新型免疫抑制剂，可有效地控制类风湿性关节炎的发展，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性。近年在肾脏疾病方面的研究也有一些可喜的进展。

［关键词］ 来氟米特；类风湿性关节炎；药物评价

来氟米特（leflunomide，LEF）是一种结构简单的新型免疫抑制剂，1998年9月获得美国FDA批准后，相继在欧洲和美洲等地上市，是一个以治疗类风湿性关节炎（RA）为主的新型免疫调节剂，来氟米特还被认为是10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎能缓解病情的药物。与当今使用的抗排斥反应药物在化学结构上无任何相似性，对多种自身免疫性疾病有治疗作用。临床已应用于治疗成人和尝试用于儿童类风湿性关节炎（RA），其独特的作用机制，可有效地控制疾病的发展，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性，为临床治疗RA提供了更好的选择。尝试将它用于肾移植、狼疮肾炎、肾小球肾炎、间质性肾炎中，也取得良好效果［1～3］。

1 药理学特征

1.1 化学结构 LEF是异唑类化合物，化学名为α，α，α-三氟-5-甲基异唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为C12H9F3N2O2。化学结构式见图1。

图1 C12H9F3N2O2化学结构式　略

1.2 作用机制［1～3］ 体外试验显示它作用于细胞的二氢乳清酸脱氢酶（dihvdrooratete dehvdrogenase，DHODH），使核内的尿嘧啶核苷单磷酸（rUMP）的合成受抑制，低水平的rUMP使细胞质内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，对RA有一定的疗效。

LEF是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726（M1），通过M1在体内发挥免疫调节作用，作用机制包括：（1）抑制嘧啶的从头合成途径，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期。（2）抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达，减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；（3）抑制抗体的产生和分泌，M1呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌。（4）体内外试验表明A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白的产生，抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用。

1.3 药代动力学特征［1，3］ 吸收：口服给药，LEF被代谢为活性产物M1。M1在体内发挥主要的药理作用，血浆中LEF的浓度非常低，达峰时间在（0.56±0.51）天，半衰期（8.79±0.77）天。其生物利用度为80%。高脂饮食对M1无多大影响。分布：M1主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织中分布较少。主要被代谢为活性产物M1及许多微量代谢物。清除：活性代谢物M1在体内进一步代谢，经肾和胆汁直接排泄，43%从尿中排泄，48%从粪便中排泄。最初96 h主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。活性炭或消胆胺可促进药物代谢。

2 临床应用

2.1 适应证 成人活动性RA，减缓骨质破坏。

2.2 用法用量及注意事项［3］ 来氟米特半衰期较长，可间隔24 h给药。国外临床使用来氟米特时前3天剂量为100 mg/d，以快速达到治疗血药浓度，之后以20 mg/d维持，如果20 mg/d患者不能耐受可降至10 mg/d。结合国内Ⅰ、Ⅱ期临床试验的结果，在中国类风湿性关节炎患者中的使用方法为前3天50 mg/d，之后20 mg/d维持。在使用来氟米特治疗期间可以继续使用非甾体抗炎药或低剂量的皮质类固醇激素。

来氟米特对65岁以上的患者不需改变剂量，因为没有青少年类风湿性关节炎患者使用来氟米特的疗效和安全性资料，对18岁以下的患者使用要慎重。肾功能不全的患者血浆游离A771726的浓度比健康志愿者高。且A771726不能被透析，因此肾脏损害的患者使用要慎重。

对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。已服用来氟米特并打算生育的患者应中断治疗，同时服用活性炭（50 g，q6 h，连续11天）或消胆胺（8 g，tid，连续11天）以快速消除血药浓度。对于伴有明显肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用来氟米特，患者服用来氟米特期间不得接种疫苗。

如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则为：（1）如果ALT升高在正常值的2倍以内，继续观察。（2）如果ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持80～120 u/L，应中断治疗。（3）如果ALT升高超过正常值的3倍，应停药观察。停药恢复正常后可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者ALT不会再次升高。

如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：（1）若白细胞下降不低于3.0×109/L，继续服药观察。（2）若白细胞下降在（2.0～3.0）×109/L，减半量观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/L，中断治疗。（3）若白细胞下降低于2.0×109/L，中断治疗。

2.3 临床评价

2.3.1 成人活动性RA疗效及安全性 来氟米特对类风湿关节炎有很好的疗效，能明显阻止骨质破坏，减少致残，改善患者的生活质量，不良反应少，程度轻。国内临床试验发现，采用中华风湿病协会制订的疗效评价方法，按照完成试验原则分析，12、24周有效率分别为86.9%、92.3%。LEF治疗患者的ACR 20%、50%、70%有效率分别为79%、56%、26%，显著优于MTX的67%、43%、21%。张玲玲等［4］在来氟米特治疗类风湿性关节炎随机双盲平行对照临床试验发现12～24周LEF和甲氨蝶呤（MTX）均能改善RA患者临床症状、体征和关节功能，降低血沉、C—反应蛋白和类风湿因子水平，LEF对RA具有明显治疗作用，疗效与MTX相当。LEF的药物不良反应发生率较MTX低（17.14%∶31.88%），重度不良反应发生率为［（0/70）（∶5/63）］。帅宗文等［5］用双盲随机对照法比较了160例来氟米特和MTX治疗类风湿关节炎的疗效，治疗12周和24周的有效率LEF组分别为70.67%和81.54%。MTX组分别为56.16%和75.81%，显著有效率LEF组分别为33.33%和36.92%；MTX组分别为28.77%和35.48%；不良反应的发生率LEF组为15.15%，MTX组为26.47%。劳志英等［6］一次80例来氟米特治疗类风湿关节炎双盲试验中也证实来氟米特组总有效率93%，显效85%，甲氨蝶呤组分别为93%和83%（P>0.05）。不良反应：来氟米特组9例占23%，甲氨蝶呤组17例占43%。来氟米特疗效与甲氨蝶呤相似，不良反应则较低。Kalden等在LEF与柳氮磺吡啶的比较中发现，用药2年，LEF治疗患者的ACR 20%，50%有效率分别为82%和52%，高于柳氮磺吡啶组60%和25%。国内临床试验显示，来氟米特一般起效时间在用药后3～6周，12周达到稳定，病情较重的类风湿关节炎起效时间可能在12周左右。来氟米特起效比MTX快，在12周，接受来氟米特治疗的患者达到最初20%。改善的平均时间比MTX短（74∶101天）。防止骨破坏作用：延缓和阻止骨关节破坏是类风湿关节炎患者治疗的主要目的之一。Sharp方法是常用的评价骨关节X线改变的方法，包括骨质侵蚀分数和关节狭窄分数，两者之和为Sharp分数。国外临床试验发现，RA活动期骨质吸收（cross lap）明显增加（与正常人相比为3733∶2327），骨质生成与正常人一致，用药3个月后骨质吸收明显减低（2644），用药12个月时（2164）与正常人相同。在LEF与柳氮磺吡啶的另一项比较中，用药6、12个月LEF组和柳氮磺吡啶组Sharp分数变化值分别为1.23∶2.32、0.97∶1.38。以上结果显示，LEF阻止骨质破坏进展的作用优于MTX和柳氮磺吡啶。改善生活质量：现代风湿病的治疗不再局限于单纯追求疗效的评价，对功能和生活质量的改善越来越受到医生和患者的重视。目前常用健康调查评估（health assessment questionnaire，HAQ）、改良健康调查评价（modified health assessment questionnaire，MHAQ）以及PET和SF-36。LEF对MHAQ分数、HAQ致残指数的8项指标中的5项指标，PET最重的5项指标和SF-36中身体功能和8大类指标中2类的改善均显著高于MTX（P<0.01）。周利军等［7］用LEF对儿童突发性关节炎全身型尝试性治疗，所有患儿在接受LEF之前，至少停用其他免疫抑制剂4周，LEF剂量1 mg/（kg·d）连服3天后，按0.3 mg/（kg·d）治疗6～19个月，其中7例治疗超过12个月。12例治疗中，1例肝功能异常，1例肾功能异常，均在4周后停药，1周后复查均恢复正常，另外1例治疗8周后因经济原因退出治疗，共9例完成治疗，7例治疗时间已经超过1年，1例最长治疗19个月。LEF治疗4周平均有效率33.3%；8周时平均有效率为62.2%；12周时平均有效率为75.0%，9例有效者中，7例已经减停激素，其中1例已经停药8个月，没有复发。对小儿的疗效和安全性目前正在研究之中。目前对小于18周岁的儿童不建议使用。

2.3.2 来氟米特在肾脏领域的尝试应用［8］ 在肾移植中的应用：实验性移植研究证实了来氟米特在慢性排异模型中有确切疗效。Hardinger等将来氟米特用于治疗移植后慢性肾病做了临床探索，对肾功能恶化（病人数为5），环孢素肾毒性（病人数为4）或活检证实为移植后慢性肾病（病人数为11）的肾移植病人改为每日来氟米特20 mg，口服治疗，6个月时病人存活率100%，器官存活率91%。来氟米特治疗前后血肌酐（Scr）明显降低，不良反应轻微，表明来氟米特替代硫唑嘌呤（azathioprine）或麦考酚酸（mycophenolic acid，商品名晓悉）治疗，能减少慢性移植肾功能障碍（CAD）的发生，而不增加毒性。来氟米特治疗肾移植排异反应的Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在美国进行，初步结果显示，它能有效控制肾脏移植的急性及慢性排异反应。在狼疮肾炎中的应用：来氟米特可延长先天性系统性红斑狼疮小鼠的存活期。它能预防和治疗鼠SLE并发的肾小球肾炎，降低抗双链DNA抗体水平及类风湿因子水平，停药后鼠系统性红斑狼疮和肾小球肾炎均无复发。张凤山等对来氟米特治疗狼疮肾炎的有效性、安全性作了临床探讨，31例狼疮肾炎病人按1982年WHO病理学分型标准均在Ⅱ期以上，给予来氟米特治疗，据病情轻重和体重差异给予来氟米特0.8～1.2 mg/（kg·d）共3～7天，然后减量至0.6～0.8 mg/（kg·d）7天左右或直接减至维持量20 mg/（kg·d）。

病程中逐渐将泼尼松减量，未用其他免疫抑制剂，结果来氟米特明显减少狼疮肾炎病人24 h尿蛋白量，使血浆清蛋白升高，肾功能改善，降低抗核抗体和抗dsDNA滴度及C3、C4水平。在肾小球肾炎中的应用：OGAWA等将来氟米特用于大鼠肾小球肾炎模型，提示来氟米特治疗免疫介导的各种类型的早期肾小球肾炎包括膜性肾病有良好疗效，且不良反应少。在间质性肾炎中的应用：Thoenes等在Brown Norway大鼠身上的实验发现来氟米特不仅能抑制小管间质性肾小球肾炎，且疗效比环孢素更好，来氟米特对于抗肾小管基膜自身抗体的产生有显著的抑制使用，而环孢素只有部分抑制作用，所以认为来氟米特是一种新型的治疗自身免疫性疾病的药物。张宏等［9］研究用来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征，并和CTX和激素联用进行了比较，发现LEF与CTX均能明显降低患者24 h尿蛋白定量，升高血浆白蛋白，改善肾功能，总有效率分别为78.94%和72.22%，认为LEF对于难治性肾病综合征的治疗有显著效果，且不良反应少，短期治疗安全有效。

3 不良反应［1，3，10～13］

在国内多中心临床试验中，来氟米特治疗类风湿关节炎的主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。来氟米特组不良反应、胃肠道反应、重度不良反应发生率和不良反应撤药率分别为16.8%、5.2%、0.7%和0.3%，均显著低于MTX组28.2%、21.1%、6.1%和6.1%（P<0.01）。来氟米特所产生的不良反应是可逆的，大部分在用药过程中恢复正常，部分患者在疗程结束后恢复，其对白细胞和转氨酶呈一过性的影响。国外的一个随机试验中在用来氟米特治疗76000多例患者中，发生可能与药物有关的16例全血细胞减少和9例严重的皮疹，无一例死亡。澳大利亚药物不良反应委员会发表的14例致死性不良反应报告分别为血液系统6例、全血细胞减少症4例、肝功能障碍2例、白细胞并中性粒细胞减少1例、贫血1例，全部发生在LEF和MTX合用的患者中。提示应特别注意这种联用中发生的致死性严重不良反应。

5 联合用药［14～18］

杨德才等比较发现LEF联合MTX治疗类风湿性关节炎12周疗程和单用LEF相近（89%∶86%），但起效比单用LEF快，不良反应也略比单用LEF高。陈颖娟等比较了甲氨蝶呤—来氟米特（MTX/LEF）二联和甲氨蝶呤—氯喹—柳氮磺吡啶（MTX/CQ/SSZ）三联治疗活动性类风湿性关节炎1年的疗效和安全性，发现治疗1个月，二联组各项指标及总体疗效的改善显著优于三联组：血清RF>100 IU/ml且X线分期>Ⅰ期的患者在治疗6个月、12个月的疗效也是二联组明显优于三联组。所有患者耐受性好，不良反应发生率差异无显著性。桑晓红等用来氟米特联合激素治疗狼疮性肾炎12～24周患者尿蛋白明显减少，血清白蛋白呈升高，同时自身抗体滴度降低，补体水平升高，治疗24周时CR及PR分别为57%和36%，总有效率达93%，尤其对6例曾用霉酚酸酯和CTX治疗无效或复发的患者治疗6个月均取得理想的效果。付新利等对部分经过足程单独或联合抗风湿治疗难以控制病情进展的患者，应用中医辨证论治联合来氟米特治疗了28例，总疗程达92.86%，比单用西药81.25%和单用中药69.23%均高。另一个来氟米特联合中药康痹汤治疗类风湿性关节炎显示比单用来氟米特有更好的疗效和更小的毒副作用。提示中西药结合治疗免疫系统疾病方面的优势。

来氟米特作为新型免疫调节剂治疗免疫系统疾病和特殊人群用药方面的研究方兴未艾。随着研究深入、临床使用例数的积累，来氟米特和它的衍生物会不会成为未来免疫系统治疗中的一支生力军，我们拭目以待。

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