Bcl―2家族蛋白与Ca2+信号通道在细胞凋亡中的调控作用

摘要：

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡过程中重要的调控因子，主要通过抑制线粒体中细胞色素c及其他介导细胞凋亡因子的释放，来抑制细胞凋亡。除此之外，Bcl-2家族蛋白成员还可以调节内质网中Ca2+的释放，促进或抑制细胞的凋亡。最近研究显示，Bcl-2家族蛋白与内质网（ER）中1，4，5 - 三磷酸肌醇（IP3）受体相互作用，调节其通道开口，抗凋亡蛋白成员抑制内质网过度释放Ca2+，支持细胞生存；促凋亡蛋白成员增强内质网释放Ca2+，上调线粒体中Ca2+的浓度，触发细胞凋亡。本文就Bcl-2家族蛋白在Ca2+信号通道中的作用做一综述。

关键词：Bcl-2；钙离子通道；1，4，5 - 三磷酸肌醇（IP3）受体；细胞凋亡

【中图分类号】

R249 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0027-02

1 Bcl-2蛋白的一般概念

Bcl-2（ B cell lymphoma-2）是Bcl-2家族蛋白中的一员，其能控制线粒体中促凋亡因子的释放。

Bcl-2基因最早由Tsujimoto等[1]从滤泡性非霍奇金B细胞淋巴瘤患者染色体t（14；18）易位的断点处分离出来，在正常人体中定位于18号染色体，在患者体内则易位于14号染色体。Bcl-2家族蛋白根据结构同源性和功能分为3类――抗凋亡蛋白包括Bcl-2、Bcl-xL、A-1、Bcl-w、Mcl-1；促凋亡蛋白包括Bax、Bad、Bak、Bim、Bcl-xs等；仅含有BH3结构域的“BH3 only” 蛋白，包括Bad、Bim、Bik、Bid等。这个家族蛋白几乎所有的成员都能够调节细胞内的细胞器膜的通透性。众所周知，促细胞凋亡蛋白Bax和Bak能够增强线粒体中细胞色素c的释放。相反，抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL主要通过抑制线粒体中细胞色素c的释放，保护细胞免于凋亡。抗凋亡蛋白Bcl-2和其他成员，调控内质网中Ca2+的释放在细胞凋亡中的作用虽不像线粒体通道得到大家的认可，但还是相当重要的。而且，内质网中释放出来的Ca2+可以触发线粒体释放细胞色素c，促进细胞凋亡。1994年，抗凋亡蛋白Bcl-2及其他成员能够抑制内质网中Ca2+的释放，使胞质中Ca2+浓度适中，从而抑制细胞的凋亡。Bcl-2家族蛋白中抗凋亡成员和促凋亡成员对Ca2+的调控作用是截然相反的，Bcl-2家族蛋白中的促凋亡蛋白促进内质网释放Ca2+，增强线粒体对Ca2+的吸收，影响线粒体膜的通透性，致使细胞凋亡；Bcl-2家族蛋白中的抗凋亡蛋白能够区分促凋亡的Ca2+信号和抗凋亡的Ca2+信号，抑制前者，增强后者，抑制细胞凋亡。

2 Ca2+在细胞凋亡和细胞存活中的调节作用

2.1 Ca2+从内质网中释放：Ca2+从内质网释放到胞质中的过程被视为第二信使调节细胞的生存与死亡。内质网（ER）是细胞内调节Ca2+动态平衡和信号传导的主要细胞器。Ca2+通过肌浆＼内质网钙离子-ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）泵封存在内质网中，SERCA保持ER管腔内Ca2+的浓度高于周围的细胞质水平。当钙离子从内质网经与ER膜相关的1，4，5 - 三磷酸肌醇（IP3）通道（也称为IP3受体）释放时产生Ca2+信号。这些Ca2+释放通道有三种亚型，通过许多不同辅助因子翻译后修饰，包括磷酸化对细胞中的Ca2+信号起到重要作用。从内质网中释放到细胞质中的Ca2+有两种表达形式，一种是高浓度表达，可能是短暂或持续的；另一种是成波浪状高低浓度重复表达。许多生理过程都是Ca2+波浪状表达，信息通过重复尖峰的频率和振幅进行编码，并将该信息发送到下游效应物，包括钙离子敏感的磷酸酶和激酶。

2.2 Ca2+信号决定细胞存亡：Ca2+信号就如同第二信使，通过Ca2+不同形式的表达来调控信息的编码，例如未成熟T细胞的T细胞受体（TCR）的激活反应。未成熟的T细胞主要存在胸腺的皮质，TCR活化强度决定了细胞的生存（阳性选择）或死亡（阴性选择）。细胞的生存是由胸腺中弱的TCR活化引起，细胞死亡是由强TCR活化引起。Ca2+信号介导这两个过程，弱TCR活化诱导Ca2+波浪状表达，而强大的TCR活化诱导持续的Ca2+水平升高，前者激活活化T细胞核因子（NFAT），从而上调促存活细胞因子白细胞介素-2的表达；后者上调促凋亡BH3-only蛋白Bim的表达，从而介导细胞凋亡。因此，Ca2+信号可以在同一细胞内受到相同刺激时发挥双重作用，如何作用取决于Ca2+信号表达强度和持续时间。

2.3 IP3受体产生促凋亡的Ca2+信号：胞质中游离Ca2+水平升高会触发许多途径使细胞凋亡，包括蛋白酶和核酸内切酶的激活。Kaiser[2]等学者表明糖皮质激素能够介导胞质中游离Ca2+水平升高，从而导致未成熟的淋巴细胞死亡，这为理解胞质中游离Ca2+浓度升高诱导细胞凋亡做出开创性研究。现已证明游离Ca2+高浓度表达在糖皮质激素介导细胞凋亡中起关键作用，高浓度的Ca2+主要来自ER的释放和细胞外持续的进入。活性氧（ROS），肿瘤坏死因子（TNF），神经酰胺，毒胡萝卜素，糖皮质激素，强BCR / TCR活化，生长因子耗尽等均会刺激ER中 IP3受体释放促凋亡的Ca2+信号。在凋亡的早期阶段线粒体释放的细胞色素C能够与 IP3受体结合产生促凋亡的Ca2+信号，而促凋亡的Ca2+信号刺激线粒体继续释放细胞色素C，形成反馈回路，增强细胞凋亡。