金属硫蛋白与肿瘤关系的研究进展

【摘 要】金属硫蛋白（metallothionein，MT）是一类普遍存在于生物体内的富含半胱氨酸、相对分子质量较低的金属结合蛋白。MT 在不同类型恶性肿瘤中的表达情况及其作用机制存在差异。本文主要针对金属硫蛋白在实体瘤和血液肿瘤中的关系进行综述。

【关键词】金属硫蛋白；血液肿瘤； 实体瘤

金属硫蛋白（metallothionein，MT）具有高诱导特性和多种生物学功能，参与纤维化疾病、神经退行性疾病及肿瘤的发生发展 。MT 的表达与肿瘤诊断之间的关系是临床医学研究的焦点。MT与实体瘤的关系已经得到了广泛研究，而MT在血液肿瘤中研究相对较少，本文主要针对金属硫蛋白在实体瘤和血液肿瘤中的作用进行综述。

1 金属硫蛋白与实体瘤的关系

1.1 MT异常表达于实体瘤各种组织中

MT的异常表达主要表现在多种肿瘤中发现MT呈高水平表达，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌。但并非所有肿瘤中MT过量表达，MT-I 、 MT-II在肝癌、胃癌、大肠癌、中枢神经恶性肿瘤、甲状腺瘤表达下调[1]。MT在肿瘤组织中的上调或下调可能成为疾病诊断的筛选标准。

1.2 MT基因表达可作为某些实体瘤的诊断和预后指标

MT的过度表达可能预示肿瘤的早期，MT作为免疫组化标志物用于多种肿瘤的诊断，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等 [1]。同时，MT也可作为血清肿瘤标记物用于肿瘤诊断， Kruseova等[2]利用差分脉冲伏安法检测多种儿童实体瘤患者血清中的MT，结果显示患者的MT表达量显著高于对照。同时，MT表达与肿瘤分级/ 分期相关，MT过量表达促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和肿瘤形成，检测MT表达可用于鉴别胃肠道间质瘤、甲状腺瘤、前列腺癌、卵巢癌[3]等的恶性程度。此外，MT与恶性肿瘤的预后相关。有研究表明MT过度表达者，治疗后肿瘤复发率高且存活时间短，提示MT表达高者预后差 [1]，在乳腺癌、前列腺癌中MT可以作为一个独立的预后指标；与之相反，一些研究则显示MT表达低者预后差，例如Kruseova等[2]研究了172例儿童肿瘤的865份样本，结果显示血清MT水平低者复发率高；还有些研究显示直肠癌、膀胱癌等肿瘤中MT的表达与预后无相关性。因此MT表达与肿瘤预后关系可能与肿瘤的组织学类型有关。

2 MT与实体瘤的耐药性相关

通越来越多的实验证明，MT与肿瘤细胞的耐药性问题密切相关，这可能是MT螯合隔离了亲电性化疗药，同时MT增强了肿瘤细胞对DNA的修复能力；也可能是生长因子激活后控制耐药性的酶和蛋白质的表达，使肿瘤细胞产生耐药性。例如，癌细胞中，用顺铂可以诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶17A（ DAP 凋亡诱导蛋白激酶1） 的表达，从而使MT-IH、MT-IM、MT-IX 的表达上调，引起化疗抵抗 [4]。

3 金属硫蛋白与血液肿瘤的关系

与实体瘤相比，MT在血液肿瘤中研究还很少，但是有些研究显示MT与血液肿瘤发生发展密切相关 。

3.1 金属硫蛋白在造血细胞中的功能

有研究认为在哺乳动物中，MT 通过与Cu2+、Zn2+等的结合，在造血细胞的增殖与分化中起调节作用。MT在造血细胞分化中调节作用因细胞种类而异。MT在巨核细胞中促进分化，抑制增殖[5]；而MT在红系血细胞中促进细胞的增殖，抑制细胞的分化[6]。在造血细胞中研究发现，MT 表达量升高能诱导细胞抗凋亡。利用反义寡核苷酸技术抑制T细胞系CCRF-CEM中MT基因表达，结果显示MT 表达下调增强了细胞凋亡敏感性；Duval等 [7]对小鼠胚胎干细胞（ES）的研究发现，MT-I基因表达上调可减少早期分化细胞的凋亡。MT除了在造血细胞的增殖、分化、凋亡中起调节作用，MT表达与造血细胞的发育成熟度相关，随着细胞发育成熟，细胞内MT表达升高[8]。

3.2 金属硫蛋白在白血病中的表达

在急性髓细胞样白血病（ acute myeloid leukemia ，AML）中MT-I的表达受造血转录因子 PU.1的调控，Imoto等[9]研究43例AML患者表明MT-IA 和 MT-IG表达与PU.1 表达显著负相关，MT-I过度表达则造血转录因子 PU.1下调，MT-I高表达可作为AML预后不良新指标。Sauerbrey 等[10]检测92例原发性的儿童急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoid leukemia ，ALL）的MT 表达，发现原发性ALL患者中， MT阳性表达组的无病生存率显著低于阴性表达组； MT可以作为独立预后因子。Usvasalo 等[11]利用比较基因组杂交（CGH）技术分析10-25 岁ALL患者，发现联合检测金属硫蛋白MT-IF 、促凋亡基因BAK1、谷胱甘肽硫转移酶M1（GSTM1）等基因的表达水平对于诊断复发型ALL有重要的临床应用价值。MT表达可能与血液肿瘤获得性耐药相关。Tsangaris 等[12]检测47例儿童ALL患者，其中18例MT阳性表达。这18例的细胞凋亡率显著较少，癌细胞株耐药性明显增强。

3.3 金属硫蛋白在淋巴瘤中的表达

Penkowa 等[13]分析34例霍奇金淋巴瘤（HL）患者的MT 表达水平，结果表明结节硬化型（NSHL）和混合细胞型（MCHL）患者的淋巴结中MT 高表达；淋巴细胞为主型（LRCHL）患者淋巴结中MT 低表达；结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）患者淋巴结中MT 表达呈不均匀分布，因此MT在不同的霍奇金淋巴瘤组织学类型中差异表达。Poulsen等[14]研究了48 例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCLs） 患者的MT表达水平，其中15例患者MT表达上调且缓解率较低；进一步研究发现，115例 DLBCLs中的67 例MT阳性表达，而且5年存活率显著降低，证明MT过表达可作为DLBCLs预后不良指标。