胎盘相关因素与胎儿生长受限的研究进展

[摘要] 胎儿生长受限属严重高危妊娠，不仅对胎儿在妊娠期的健康造成威胁，还会增加分娩后远期多种疾病的发病率。胎儿生长受限原因有多方面，胎盘是胎儿生长发育、代谢循环及维持母胎生理平衡的重要脏器。胎盘相关因素，如免疫因素、血管生成等方面与FGR的关系对FGR的病因寻找、发病机制、治疗有很重要的指导作用，本文就FGR与胎盘相关因素的研究进展进行综述。

[关键词] 胎儿生长受限；胎盘；免疫；血管形成

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）16-0157-04

[Abstract] Fetal growth restriction is a serious high-risk pregnancy， which threats the fetal health in gestation and also increases the long-term likeliness of several diseases. Multiple factors result in this disease. Placenta is an important organ to maintain fetal growth， metabolism， maternal and fetal physiologic balance. The correlation between placental factors and FGR plays an important guiding role on seeking for the causes， pathogenesis and treatment of the disease. In this review， the authors summarized the findings in current studies of the relationship between placenta-related factors and FGR， such as immunization， angiogenesis and apoptosis.

[Key words] Fetal growth restriction；Placenta；Immunization；Angiogenesis

胎儿生长受限（fetal growth restriction， FGR）是目前产科最为常见的疾病之一，也是最为复杂的疾病之一，全球FGR的平均发病率为23.8%，中国为9.4%[1]。这种病症的发生会严重影响胎儿期的生长发育，之后还会对儿童期及青春期的生长发育产生不良影响，一些疾病如糖尿病、中风、冠心病等，一般情况下多在成年期才会发生，然而，它们的发生与FGR也有一定关系。另外，还有研究发现，FGR子代学习记忆能力均受到不同程度损害[2]。随着现代医学的不断发展，FGR的研究也越来越受医学界所重视，其病因复杂，到目前为止，引起FGR发病的原因及其病理机制仍未阐明，也无明确有效的治疗方法。FGR的病因中，胎盘因素占很重要的作用，本文就胎盘相关因素与FGR的研究进展综述如下。

1 FGR与胎盘细胞凋亡

目前，在对FGR发病机制的研究中，备受学者关注的是胎盘细胞过度凋亡和凋亡与增殖之间的平衡紊乱。细胞凋亡是多数哺乳动物生长、发育及繁殖后代过程中重要的生理过程，通过这一过程维持正常健康组织的平衡，一旦这种平衡被打破，就会发生疾病。胎盘中也存在多种细胞的凋亡现象，胎盘细胞的凋亡以合体滋养细胞为主，合体滋养细胞本身就对缺氧异常敏感，而缺氧本身更是可以直接诱发细胞凋亡的因素之一[3]。因此，缺氧使得胎盘细胞凋亡异常增加，进而胎盘功能出现异常，影响了胎儿发育而致FGR。陈华、戴钟英[4]的研究表明，特发性FGR的发生与胎盘细胞凋亡增加有关，胎盘细胞凋亡增加与胎盘细胞中bcl-2基因表达下调有一定关系。杨鹃等也研究报道，FGR中TNF-α可通过对bcl-2表达的负调节促进胎盘细胞凋亡，抑制胎儿生长发育[5]。而Cotechini 等[6]报道，异常的母体炎症反应可通过TNF-α的增加导致FGR的发生。林海英等[7]经过研究，发现在FGR的胎盘组织中，CHOP/GADD153的表达显著高于正常妊娠组，这就提示由内质网应激途径介导的细胞凋亡与FGR发生有关。也就是说，当机体遭遇不良刺激时，将诱发内质网应激反应，这种持久的应激反应就会引起细胞的凋亡，导致母胎之间的营养交换受到影响，进一步导致了FGR的发生[7]。

2 FGR与免疫

有关研究提示，由于母-胎免疫调节功能紊乱而导致的胎盘功能不全与胎儿宫内发育受限的发生密切相关[8]。

2.1 Fas/FasL系统

Fas又称Apol或CD95分子，是肿瘤坏死因子受体和神经生长因子受体超家族中的一员，Fas在多种组织细胞中都存在，例如，滋养层细胞和卵巢上皮细胞等。FasL作为Fas的配体，其本质是Ⅱ型跨膜糖蛋白，FasL在人类胎盘滋养细胞表面有表达，也表达于活化的T细胞、自然杀伤细胞和免疫赦免细胞，其与细胞表面的Fas结合，可导致表达Fas的细胞发生凋亡。

sFas为一种存在于血清中的可溶性Fas分子，是由于Fas基因在转录过程中mRNA剪切方式发生了改变、编码合成跨膜区不完整或缺失而产生。sFas是一种凋亡抑制因子，在与FasL结合之后，凋亡信号将随之终止，FasL与活化的淋巴细胞膜上的Fas结合将受阻，随着血清中sFas水平的升高，Fas/FasL介导的细胞凋亡受到抑制，随之母体免疫系统反应性升高，对胚胎的免疫排斥能力也就同时增强。

Fas/FasL系统对机体免疫稳定的维持及免疫赦免均有重要作用， 该系统的异常表达及功能障碍、紊乱都可能会导致病理妊娠的发生。金峰等[9]研究报道，在FGR患者中，血清sFas水平显著高于对照组， 胎盘组织FasL蛋白含量显著低于对照组，且这些与胎盘相对重量及新生儿体质量呈现相关性，提示母-胎界面免疫耐受异常也可能是胎儿生长受限发病机制中的重要因素之一。

2.2 抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL）

aPL是一组能与含有磷脂结构的抗原物质发生反应的自身抗体。通过促进血栓形成、损伤滋养细胞功能、影响免疫平衡等不同致病途径最终累及子宫及胎盘功能，导致多种病理妊娠（如复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、HELLP 综合征等）的发生。近年的研究表明，aPL与复发性流产、早产、子痫前期等病理妊娠密切相关[10]。叶艳贞等[11]研究报道，胎儿生长受限孕妇血清抗心磷脂抗体阳性在产前检查的孕妇中明显升高，提示胎儿生长受限的发生与抗心磷脂抗体阳性有关。抗心磷脂抗体阳性是胎儿生长受限发生的病因之一。

2.3 HLA-G mRNA（human leukocyte antigen-G，HLA-G）

HLA-G是一种非经典HLA Ⅰ类分子，是人体的一种非常重要的免疫耐受分子。其生物学功能是直接抑制机体免疫活性细胞，同时能诱导产生致耐受树突状细胞等调节性细胞，使得长效的免疫耐受功能间接得以发挥。研究发现，HLA-G基因多态性及分子表达在母胎免疫、自身免疫病、感染及肿瘤的发生中均有重要意义。范舒舒等报道，不明原因FGR胎盘组织中HLA-G mRNA表达量较正常下降，分析胎盘组织中的HLA-G mRNA的表达不足时，滋养细胞会变得更易受母体免疫系统的攻击，这样，滋养细胞不能有效侵入母体螺旋动脉，完成血管铸形，从而造成胎盘的浅植入，进而影响子宫胎盘的血流灌注，引起胎盘功能不全，胎儿缺血缺氧出现生长受限，此研究提示胎盘组织HLA-G mRNA表达异常可能参与了FGR的发生发展[12]。李会俭等[13]的研究提示，HLA-G基因是通过p38MAPK信号通路直接参与调节滋养细胞的生物学行为而导致病理妊娠的发生。

3 FGR与miRNAs

miRNA是一类大小约为21～25个碱基的内源性非编码单链小 RNA，在人类中已发现1000多种miRNA，有影响基因表达、细胞周期和个体发育等多种功能。miRNAs在胎盘组织中表达特别丰富，miRNA通过调节靶mRNA参与胎盘特别是滋养细胞的生长调控，一旦其表达失衡可能会导致FGR的发生。miRNAs有部分会排出细胞外进入血液循环。妊娠妇女的绒毛滋养层可以分泌特异的miRNAs，其可进入母体循环[14]。因此，可通过检测血清中miRNA水平来评估胎盘功能。Hromadnikova 等[15]对孕妇外周血中的胎盘特异性相关的miRNAs（miR-516-5p、miR-518b、miR-520h、miR-525、miR-526a等）的含量进行检测，结果发现，miRNAs含量在正常妊娠和异常妊娠起始期的表达量无显著差异，但在异常妊娠后期，miRNAs含量显著升高，这就提示上述miRNAs极有可能在异常妊娠的发生中起作用。韩月等[16]报道，miR-517a与miR-519a这两种miRNA在巨大儿以及小样儿胎盘中的表达均明显高于正常体重儿，miR-517a和miR-519a在小样儿胎盘中的高表达可能是因为某些靶蛋白对滋养细胞的侵袭不足，而在巨大儿胎盘中的高表达则很可能是因为其特定靶蛋白参与了滋养细胞的过度侵袭。

4 FGR与胎盘基质金属蛋白酶9的关系

基质金属蛋白酶（metrix metalloproteinases，MMPs）是滋养细胞分泌的唯一有效水解酶，可水解细胞外基质中的多种成分，在人体内分布广泛，参与血管形成和重建、肿瘤浸润转移、炎症反应等病理过程。有研究表明，在胎盘形成过程中，MMP9发挥着重要作用，同时接受基质金属蛋白酶组织抑制物1（tissue inhibitor of metalloproteinase1，TIMP1） 的调节，MMP9分泌减少将会影响到滋养 细胞对子宫肌层的浸润和血管重铸。朱剑文等[17]研究报道，MMP9 mRNA、TIMP1 mRNA在正常同期妊娠的胎盘中呈阳性表达，而FGR患者胎盘滋养细胞、蜕膜组织中MMP9 mRNA、TIMPl mRNA的表达减弱，且在FGR患者中，MMP9 mRNA/TIMP1 mRNA的比值较正常妊娠时的比值显著降低，提示在FGR患者的胎盘滋养细胞中，MMP9的分泌量降低，TIMP1表达则呈现相对增高，说明滋养细胞对子宫螺旋动脉的侵蚀不足，继而导致胎盘血流灌注不足，胎盘的血氧供应缺乏，胎儿生长受到限制。余艳红等[18]的研究也显示，FGR时胎盘发生了明显的病理改变，MMP9的表达在无病理改变的胎盘绒毛滋养细胞中明显高于有病理改变者。这表明MMP9的减少可直接影响胎盘血管重铸，限制胎盘血供，使得绒毛间隙的含氧量减少，造成绒毛细胞缺氧，这可能是FGR的直接原因之一。

5 FGR与血管因子及血管形成

FGR的发生是不恰当的血管形态转化和终末绒毛形成的结局，FGR胎盘终末绒毛的数量、表面积和体积都较正常妊娠明显偏小，说明血管形成在FGR发展中起到了重要作用。许多血管生成因子被认为在正常血管对着床的适应中起到重要作用[19]。目前关于FGR的研究中所涉及的主要血管生成因子有以下几种：缺氧诱导因子、血管内皮生长因子、 胎盘生长因子以及血管生成素。缺氧诱导因子（HIF-1）是胎盘主要的调节氧代谢平衡因子，对细胞增殖及凋亡、肿瘤生长以及免疫均有一定作用，其在细胞低氧应答反应中起核心作用，当器官、组织呈缺血缺氧状态时，细胞内的缺氧诱导因子α普遍出现和聚集，表达上升。有研究报道显示，高原地区较平原地区FGR胎盘中缺氧诱导因子的表达明显增加，考虑可能与高原地区FGR患者长期处于慢性缺氧状态、胎盘血管发育不良、持续缺氧刺激缺氧诱导因子α过度表达有关[20]。血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PLGF）可能是目前研究的最大热门[21]。表皮生长因子（EGF）与VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR）相互作用，促进血管内皮细胞增殖、细胞移行和血管通透性增加。PlGF与VEGF有着相当的生化和功能特点，并能与VEGFR-1（Flt-1）相互作用。PlGF与VEGF-A在血管形成方面有着协同效应，但由PlGF诱导的血管较VEGF-A诱导的血管更成熟和稳定[22]。PLGF在胎盘中的表达异常丰富，与血管新生、内皮细胞以及滋养细胞的功能相关，其在胎盘形成过程中和胎儿发育过程中都起着重要作用。FGR的胎盘血管中，PLGF的浓度明显低于正常，胎盘血管的阻抗作用显著增大，对胎盘的血流灌注有直接影响。Benton SJ 等[23]的研究发现，PLGF在FGR组中表达较胎儿发育正常组水平下降，且该研究初步表明，通过检测孕妇血清中的PLGF的水平来鉴别FGR，其灵敏度和特异性分别可达100%和86%。程国梅等[24]通过对30例足月正常婴儿及同期足月FGR儿脐血、母血中促血管生成素-2的水平测定及胎盘组织中促血管生成素-2的表达测定，发现FGR组的水平明显低于正常组，考虑促血管生成素-2参与了FGR的发生，并认为测定母血中促血管生成素-2的水平可以反映胎儿胎盘血液供应情况。

还有研究者认为胎盘着床受到了神经轴突导向因子家族成员Netrin-1的精细调节[25，26]。孕妇体内适当的Netrin -1水平能保持滋养细胞处于较好的功能状态，有利于对子宫螺旋动脉侵袭过程的顺利进行。反之，若Netrin-1水平降低，滋养细胞的功能就会随之受损，引起血管重塑及新生异常，导致胎盘浅着床，子宫胎盘循环阻力增大，胎儿缺血缺氧进而导致FGR发生。

综上所述，有关FGR的发病机制国内外进行了多方面的研究，充分证明FGR非单一因素致病，但有关FGR的有效治疗方面报道较少，希望通过多方面的研究，可以提高FGR的治疗效果，降低围生期的不良结局及远期合并症。

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（收稿日期：2015-03-25）