α7nAChR的分布及其在神经递质调节中的作用

【摘 要】乙酰胆碱（acetylCholine，ACh）是一种分布广泛的重要神经递质。ACh受体分为毒蕈碱样乙酰胆碱受体（muscarinic ACh receptor， M-AChR）和烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinic ACh receptor， N-AChR）。N-AChR是由α、β、γ、δ和ε五种亚单位形成的五聚体，并有同源与异源五聚体之分。α7nAChR是N-AChR中同源五聚体亚型之一。近年来的研究发现α7nAChR在神经系统广泛分布，参与对其它神经递质的调节，在神经系统活动中与多种神经精神疾病发生密切相关。

【中图分类号】R749.16 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0806-02

烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinic ACh receptor， N-AChR）属于配体门控离子通道超家族，是由α1～α9、β1～β4、γ、δ和ε五种亚单位形成的五聚体。除了α1、β1、γ、δ和ε亚单位只存在于肌肉中，其他α2～α6与β2～β4为装配成异源性神经元nAChR亚型的亚单位，如（α4）2（β2）3。同源性nAChR亚型分别由五个相同的α7，α8或α9亚单位组成，α7nAChR是其中之一，含有同等数量的结合位点。α7nAChR是以乙酰胆碱和胆碱作为内源性配体的同源性受体亚型[1-2]。α7nAChR广泛分布于神经、循环、呼吸、生殖、免疫体统中，与全身的多种生理机制及疾病的发生机制都有密切关系[3]。

1 α7nAChR的特点与分布

α7nAChR在中枢神经系统和周围神经系统中广泛分布，尤其在前额叶、腹侧被盖区、海马CA1和CA3区及齿状回，大脑皮层第I层和第VI层中高表达。α7nAChR通过不同的方式调节神经系统的功能，参与认知、学习记忆[4]、情绪行为的变化[5]、睡眠的REM做梦[6]等多种生理功能。

α7nAChR属于离子通道受体，对Ca2+具有很好的通透性，很多与α7nAChR有关的病理及生理机制都涉及到Ca2+的内流[5]。α7nAChR的特点之一是结合位点与激动剂结合后快速脱敏。虽然研究α7nAChR快速脱敏有一定难度，但由于它与胆碱能信号的控制，突触可塑性，以及阻止兴奋性细胞死亡均有关[4]，因此也受到重视。

α7nAChR在突触前和突触后均有分布。突触前膜α7nAChR既可以作为自身受体也可以作为异源受体。突触前膜α7nAChR兴奋，钙离子内流，增强囊泡和突触前膜融合、胞吐，通过激活电压依赖性钙通道使突触前膜去极化，从而促进递质的释放。α7nAChR作为自身受体时主要位于突触区或邻近突触前膜部位，正反馈调节ACh的释放[4]。微透析研究也显示，α7nAChR激动剂SSR180711或A-582941急性给药可以提升前额叶皮层ACh的浓度[7]。当α7nAChR作为异源受体时，主要是增加去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸和γ-氨基丁酸的释放。突触后膜α7nAChR主要是快速介导兴奋性突触传递，还可调节GABA的释放。

2 α7nAChR对神经递质的调节

大量研究证明，α7nAChR与单胺类递质、氨基酸类递质、乙酰胆碱及肽类神经递质均有密切的关系，而这些神经递质在各种精神性疾病中扮演着重要角色，因此α7nAChR与各种递质之间的联系可能与各种疾病的发生及治疗有关。所以，研究α7nAChR对不同递质受体的调节作用重要意义。

2.1 α7nAChR与单胺类递质

2.1.1 α7nAChR与5-HT

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是生物体内一种很重要的神经递质，当机体受到心理、生理等各种应激时可伴随有脑内5-HT合成及代谢的改变，中枢5-HT功能异常与情感、焦虑、认知、进食及冲动控制障碍有重要关系。

5-HT能神经元中存在尼古丁N型乙酰胆碱受体亚型（包括α7nAChR和α4β2nAChR），大多数学者认为α7nAChR是通过以下三种方式影响5-HT的释放：⑴焦虑症病人海马内烟碱诱发5-HT的释放是通过激活α7nAChR实现的，甲基牛扁基柠檬酸（Methyllycaconitine citrate，MLA）反转海马尼古丁暴露引起焦虑作用也说明尼古丁引发的焦虑作用是通过α7nAChR促进5-HT的释放来实现的。Peter Curzon等人证明了α7nAChR激动剂SSR180711通过影响5-HT转运蛋白（SERT）抑制5-HT的重摄取来增加突触间隙5-HT的浓度。α7nAChR与5-HT3R之间有相似的同源序列，α7nAChR激动剂RG3487、EVP-6124和ABBF等均被证明具有5-HT3R拮抗剂特性，最近发现PSAB-OFB和托烷司琼[8]也可在激动α7nAChR的同时阻断5-HT3R。

2.1.2 α7nAChR与DA

多巴胺（dopamine）与情绪、行为、感觉、运动和神经内分泌的调节密切相关，也与成瘾有关。研究证明，黑质纹状体DA能神经元中存在α7nAChR，帕金森氏症中尼古丁增加纹状体中DA的释放是通过激活该受体实现的。α7nAChR激动剂使黑质DA能神经元去极化，增加纹状体DA释放[9]。而α7nAChR的选择性拮抗剂MLA可阻止由可卡因引起的小鼠腹侧纹状体DA水平的增加。由此可见，α7nAChR可以调节DA的释放，增强DA能突触传递，有助于提高记忆力，影响情绪行为。

2.2 α7nAChR与氨基酸类递质

2.2.1α7nAChR与谷氨酸及γ-氨基丁酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是中枢神经很重要的兴奋性递质，但过量的Glu会造成一定的神经毒性。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是脑内重要的抑制性神经递质，在脑内含量丰富，GABA 能神经元分布于大脑皮层与小脑皮质、海马、 纹状体、 伏隔核、 黑质等区域。而这些脑区与情感和精神活动密切相关。

最近研究表明，α7nAChR受体主要位于谷氨酸神经末梢，可以保持或促进Glu的释放。α7nAChR受体的激活可以升高海马内的Glu，增加突触可塑性[4， 10]。 ACh促进大鼠小脑切片中Glu的释放也是由突触前α7nAChR调节。α7nAChR拮抗剂美加明和MLA等可以抑制Glu的神经毒性，因而在强迫游泳和悬尾实验中也都表现出抗抑郁作用[5]。

研究证明，分布于GABA能突触前的α7nAChR可以显著性增加GABA的释放。在GABA能神经元中，激活突触后α7nAChR可以使膜去极化，导致电压依赖性通道活化， Ca2+内流，从而增加GABA的释放[11]。海马细胞培养实验证明α7nAChR也可调节GABA的释放，但Nishizaki， T等则在2005年证明，调节GABA的释放可能也有α4β2nAChR被抑制的作用[12]。更有人认为α7nAChR和α4β2nAChR对Glu和GABA的调节是通过多突触双向调节。

2.2.2α7nAChR与甘氨酸及天门冬氨酸

甘氨酸（Glycine，Gly）在中枢神经系统中具有双重作用，Gly可能是调节抑制性和兴奋性递质之间平衡的枢纽。Stefania Zappettini等人证明α7nAChR与Gly和Asp有一定的关系，体内急性给α7nAChR激动剂可以刺激大鼠海马Gly的释放。α7nAChR激动剂化合物A可以促进前额叶皮层的Asp的释放[4]，尼古丁的刺激致使Asp释放的增加则可能是由于对α7nAChR的作用大于对α4β2nAChR的作用[4]。总之，Gly和Asp与α7nAChR之间关系的研究较少，其具体机制还有待于进一步探究。

3 展望

以往对于α7nAChR的研究主要集中在认知障碍性疾病方面，且多数是在细胞培养水平或通过腹腔注射药物的方法单纯研究行为学。α7nAChR不仅在神经系统广泛分布，而且参与了对5-HT、Glu、DA、GABA、Gly、Asp等递质的调节，这些神经递质均与阿尔茨海默病、帕金森症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症等神经精神性疾病有着密切的关系。因此，研究α7nAChR在精神性疾病发生中的作用，尤其是在单胺类、氨基酸类递质调节中的作用，对于认识相关精神性疾病的发生机制及其治疗具有广阔的前景和重要意义。

参考文献：

[1] 郭晨云， 李卓玉， 乙酰胆碱受体结构与功能的研究进展. 中国生物工程杂志， 2002，22（04）： p. 40-43.

[2] 徐世元， 乙酰胆碱受体分子结构的研究进展. 国外医学.麻醉学与复苏分册， 1997，18（04）： p. 193-197.

[3] Albuquerque， E.X.， et al.， Neuronal nicotinic receptors in synaptic functions in humans and rats： physiological and clinical relevance. Behavioural Brain Research， 2000. 113（12）： p. 131-141.

[4] Wallace， T.L. and R.H.P. Porter， Targeting the nicotinic alpha7 acetylcholine receptor to enhance cognition in disease. Biochemical Pharmacology， 2011. 82（8）： p. 891-903.

[5] Bencan， Z. and E.D. Levin， The role of α7 and α4β2 nicotinic receptors in the nicotine-induced anxiolytic effect in zebrafish. Physiology & Behavior， 2008. 95（3）： p. 408-412.

[6] Song， C.， et al.， Role of α7-nicotinic acetylcholine receptors in tetanic stimulation-induced γ oscillations in rat hippocampal slices. Neuropharmacology， 2005. 48（6）： p. 869-880.

[7] De Filippi， G.， et al.， Evidence for nicotinic acetylcholine receptor activation in rat cerebellar slices. Pharmacology Biochemistry and Behavior， 2001. 70（4）： p. 447-455.

[8] Macor， J.E.， et al.， The 5-HT3 antagonist tropisetron （ICS 205-930） is a potent and selective α7 nicotinic receptor partial agonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2001. 11（3）： p. 319-321.

[9] Kohnomi， S.， et al.， Ameliorating effects of tropisetron on dopaminergic disruption of prepulse inhibition via the α7 nicotinic acetylcholine receptor in Wistar rats. Brain Research， 2010. 1353（0）： p. 152-158.

[10] Ashworth-Preece， M.A.， et al.， Nicotinic acetylcholine receptor mediated modulation of evoked excitatory amino acid release in the nucleus tractus solitarius of the rat： evidence from in vivo microdialysis. Brain Research， 1998. 806（2）： p. 287-291.

[11] Freedman， R.， et al.， The α7-nicotinic acetylcholine receptor and the pathology of hippocampal interneurons in schizophrenia. Journal of Chemical Neuroanatomy， 2000. 20（34）： p. 299-306.

[12] Nishizaki， T.， et al.， Arachidonic acid induces a long-lasting facilitation of hippocampal synaptic transmission by modulating PKC activity and nicotinic ACh receptors. Molecular Brain Research， 1999. 69（2）： p. 263-272.

基金项目：

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（GK200901011）