加味当归贝母苦参丸辅助经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌临床研究

摘要：目的 观察加味当归贝母苦参丸辅助经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床疗效。方法 将原发性肝癌患者84 例随机分为联合治疗组和常规对照组各42 例。常规对照组采用经肝动脉化疗栓塞术治疗，联合治疗组在此基础上给予加味当归贝母苦参丸汤剂辨证加减。比较2组患者肿瘤体积、生活质量评分、中医证候积分、免疫功能指标及不良反应。结果 2组各有37例患者完成临床观察。3个疗程结束时，肿瘤客观反应率联合治疗组为91.9%，常规对照组为86.4%。2组患者治疗后临床症状（发热、呕吐、腹痛、乏力）均显著改善（P

关键词：加味当归贝母苦参丸；原发性肝癌；经肝动脉化疗栓塞术；临床研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.05.010

中图分类号：R273.57 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）05-0033-04

Abstract：Objective To evaluate the clinical efficacy of modified Angelica Fritilaria Sophorae Pill assisting transcatheter arterial chemoembolization （TACE） to treat primary liver cancer. Methods Totally 84 patients with primary liver cancer were randomized into combination treatment group （42 cases） and conventional control group （42 cases）. The conventional control group received TACE treatment， the combination treatment group received modified Angelica Fritilaria Sophorae Decoction and TACE. The tumor volume， TCM syndrome score， life quality， immune function and toxicity reaction of both groups were observed. Results Clinical observation was completed with 37 patients in each group. After three courses of treatment， the objective tumor response rate was 91.9% in combination treatment group and 86.4% in conventional control group （P

Key words：modified Angelica Fritilaria Sophorae Pill；primary liver cancer；TACE；clinic study

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是常见的恶性肿瘤，死亡率高。我国肝癌患者的中位年龄为40～50岁，男性比女性多见。随着原发性肝癌早期诊断、早期治疗，总体疗效已有明显提高。肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）为目前非手术治疗的主要方法[1]，但TACE常常引起栓塞后综合征，而且晚期患者大多肝功能储备不良，缺乏代偿能力，降低了TACE的疗效，不利于改善患者的预后。化疗药物具有氧化应激、导致DNA损伤的作用[2]，因而有诸多不良反应，如骨髓抑制[3]、肝肾功能损伤[4]。当归贝母苦参丸出自《金匮要略》，用于治疗妊娠妇女尿潴留。现代药理研究显示，当归贝母苦参丸加味具有显著的抑瘤作用[5-7]，可以辅助手术、放化疗、栓塞治疗等，提高患者的生存质量，改善患者的预后[8]。本研究采用加味当归贝母苦参丸辅助TACE，观察其疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

依据《原发性肝癌诊疗规范》[9]中的病理学诊断标准和临床诊断标准明确诊断。

1.2 纳入标准

符合PLC诊断标准；无淋巴结及远处转移，分期范围属于Ⅱ～Ⅲ期（Ⅱ期：T2N0M0；ⅢA期：T3aN0M0；ⅢB期：T3bN0M0；ⅢC期：T4N0M0[9]）；具有行TACE 治疗的适应证，并且无禁忌症[10]。

1.3 排除与脱落标准

对不符合纳入标准的病例予以排除。临床观察期间因失去联系、更改治疗方案、到上级医院治疗的病例属于脱落病例。

1.4 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签订知情同意书后纳入研究。2013年1月-2014年3月共纳入第159医院就诊的PLC患者84例。将入选患者根据随机数字表分为常规TACE组（常规对照组）和加味当归贝母苦参丸联合TACE组（联合治疗组）各42例，治疗期间每组各有5例因到外地治疗或改变治疗方式而不能完成临床观察，最终每组有37例患者完成观察。联合治疗组男27例，女10例，年龄45～65 岁，平均年龄（55±10）岁，平均病程（1.78±0.67）年；常规对照组男26 例，女11例，年龄46～67岁，平均年龄（56±10）岁，平均病程（1.76±0.71）年。患者治疗前均进行血常规、肝肾功能、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原时间及心电图检查。2组性别、年龄、病程、临床分期等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗结束后随访3个月，74例患者均获得随访。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规对照组 采用改良的Seldinger穿刺技术，飞利浦FB20型数字减影血管造影（DSA）仪，将5 F RH、Yashiro导管依次经股动脉、腹主动脉、肝总动脉造影，明确肿瘤位置、大小、数量及血供。采用同轴导管技术应用Progreat微导管予5-氟尿嘧啶0.75～1.0 g/m2、奥沙利铂50～75 mg/m2、表阿霉素50～60 mg行肝动脉灌注。以表阿霉素20 mg与超液化碘油10～20 mL制成悬乳液，或明胶海绵细条栓塞治疗。术后常规补液、营养支持及对症治疗。根据肝功能条件每1～2个月给予重复TACE治疗。

1.5.2 联合治疗组 在常规对照组治疗基础上，于第1次TACE治疗结束后加用加味当归贝母苦参丸。基本方药：当归15 g，浙贝母15 g，苦参15 g，白花蛇舌草30 g，莪术10 g，净山楂15 g，鸡内金15 g，炙甘草10 g。随证加减：黄疸者加茵陈20～30 g；腹水者加车前子30 g、茯苓皮30 g；出血倾向者去莪术，加仙鹤草30 g、三七5 g；气虚者加人参（吞服）10 g、黄芪40～120 g；阳虚者加炮附子15～30 g。每日1剂，每剂水煎400 mL，早晚分2次服。1个月为1个疗程，连服3个疗程。

1.6 观察指标及疗效评价

1.6.1 肿瘤客观疗效 于TACE治疗前后相隔4 周以上2次增强CT检查对比肿瘤病灶变化。依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）[11]：测量肝内病灶长径，多发病灶选择2个最大病灶，计算2个病灶长径之和。与基线测量可以不在同一轴线上，避开液化坏死及碘油聚集的区域。完全缓解（CR）：全部靶病灶动脉期强化消失；部分缓解（PR）：与基线相比，各靶病灶存活肿瘤的长径之和缩小达30%以上；疾病进展（PD）：靶病灶存活肿瘤的长径之和增加超过20%，且长径绝对值增加超过5 mm，或出现新的病灶；疾病稳定（SD）：病灶变化介于PR和PD之间，虽有缩小但未达PR，虽有增加但未达PD。计算客观反应率，即CR+PR患者所占的比例。

1.6.2 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[12]对主要临床症状发热、腹痛、呕吐、乏力进行评分。

1.6.3 生存质量 根据WHO制定的体力状况卡氏评分标准进行评分[13]。

1.6.4 免疫指标 在首次TACE治疗前、末次TACE治疗后静脉采血，采用ELISA测定血清吸光度值，绘制标准曲线，计算每个样品的细胞因子浓度，以检测外周血血清中Th1型细胞的干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）-2和Th2型细胞的IL-4、IL-10的表达。

1.6.5 不良反应 根据《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）》[14]评估患者的不良反应。观察骨髓造血、食欲、体温、血象、胃肠道反应、肝功能（ALT/AST）等。

1.6.6 随访项目 所有病例均随访3个月，计算生存率及肝功能衰竭发生率。

1.7 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料采用单因素方差分析，等级资料采用Ridit检验，计数资料采用卡方检验。P

2 结果

2.1 2组肿瘤客观疗效比较

增强CT检查显示各病例均有不同程度的碘油沉积，肝脏肿瘤部分或全部坏死。联合治疗组肿瘤客观反应率高于常规对照组。结果见表1。

2.2 2组中医症状及生存质量评价

治疗3个疗程后与治疗前比较，2组患者的临床症状（发热、腹痛、呕吐、乏力）均有明显改善，积分均显著下降（P

2.3 外周血清Th1、Th2功能水平比较

联合治疗组治疗后Th1功能水平高于治疗前（P

2.4 不良反应

联合治疗组与常规对照组白细胞分度差异无统计学意义（P>0.05）。联合给药组治疗后肝功能、恶心呕吐、腹痛、发热、心律失常分度明显低于常规对照组，差异有统计学意义（P

2.5 随访结果

随访3个月，联合治疗组生存36例，生存率为97.3%。常规对照组生存34例，生存率为91.8%。2组比较，联合治疗组生存率高于常规对照组。随访期间联合治疗组未出现肝功能衰竭，常规对照组出现肝功能衰竭1例，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

PLC发现时大多已属中晚期，手术无法根治，需要根据病情采用不同的治疗方法，或多种治疗方法综合应用以提高患者的生存质量。TACE是中晚期不考虑手术治疗的PLC患者的首选治疗方法，已广泛应用于临床。重复TACE治疗可诱导侧支动脉的产生，为肿瘤供血，影响TACE疗效[15-16]。频繁的TACE治疗影响肝功能，增加栓塞后综合征的风险，引起发热、恶心呕吐、腹痛、食欲不振等症状。本研究显示，联合治疗组客观反应率高于常规对照组（P

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（收稿日期：2014-11-22；编辑：陈静）