CGRP的在骨科治疗中的作用研究

【摘要】CGRP通过作用其受体可使得成骨细胞内环磷酸腺苷（3'-5'-cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和钙离子升高，钾离子迅速流出伴随超极化，从而使细胞形态和功能发生变化。CGRP可刺激成骨细胞增殖、胶原生成和骨形成。CGRP还可调节生长因子和细胞因子的分泌，包括促进胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ）及抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表达[[]]。前者可促进成骨细胞增殖，后者促进骨吸收。CGRP还可使体外骨髓干细胞培养的骨克隆数量明显增加，并诱导bmp2单纯表达于细胞内。CGRP是较强的血管舒张剂，在调节心律和血压过程中发挥重要作用，还可影响中枢神经系统促激素的调节，与消化、呼吸和运动系统疾病也有一定关联。

【关键词】CGRP；骨科治疗

1 CGRP对成骨细胞的作用

成骨细胞起源于骨髓基质的间充质细胞，在整个骨形成过程中，要先后经历成骨细胞增殖、成骨细胞外基质成熟、成骨细胞外基质矿化和成骨细胞凋亡四个阶段。首先，CGRP可以明显刺激体外培养的人成骨细胞样细胞和鼠成骨细胞的环磷酸腺苷（cAMP）水平，CGRP可以通过cAMP/PKA（蛋白激酶A）信号途径影响成骨细胞的代谢[[]]，导致了成骨细胞的增殖率的明显提升。其次，Imai等[[]]用基因重组方法培育出成骨细胞能够分泌大量CGRP的转基因大鼠，结果发现成骨细胞活性大为增强，骨合成明显超过骨吸收，骨量较对照组明显增加，并且进一步说明成骨细胞可通过自分泌或旁分泌CGRP的方式增强自身及周围细胞的活性。第三，CGRP能够调节成骨细胞内的Ca2+浓度，进而改变成骨细胞的活性；第四，Villa等[[]]发现CGRP还可增强成骨细胞内蛋白激酶C的活性，蛋白激酶C是细胞内合成代谢反应中不可缺少的物质。

2 CGRP 对破骨细胞的作用

破骨细胞的前体是单核造血干细胞，这些前体在巨噬细胞集落刺激因子（M -CSF）的作用下可分化为巨噬细胞，但核因子κB（NF -κB）受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB） ligand ，RANKL）受体激活是他们的进一步分化的关键，可使前体破骨细胞融合成多核[[]]，在体外条件下，用M-CSF和RANKL诱导巨噬细胞，就会形成完全的破骨细胞[[]]，并且这两种分子的浓度越高形成的破骨细胞的数量越多。

降钙素可以通过抑制骨吸收可以迅速降低血中钙离子的浓度[[]]，CGRP与降钙素有相似的作用，通过注射CGRP也可降低血浆中钙离子浓度[[]]，CGRP与CTR有较高的亲和力，与之结合后可以直接对破骨细胞的活性产生影响，从而抑制骨吸收。Valentijn 等[[]]将大鼠卵巢切除后每天给予注射CGRP，发现大鼠骨量的丢失受到了明显抑制。Cornish 等[[]]经过体外培养破骨细胞进一步证明了CGRP可直接与破骨细胞上的CTR结合，发挥抑制作用。通过异丙肾上腺素诱导培养骨髓间充质干细胞（Bone Mesenchymal Stem Cells， BMSCs），使其向破骨细胞转化的过程中，CGRP被证实可以对破骨细胞的分化产生抑制[[]]。有学者还发现CGRP可以减少体外培养的破骨细胞前体细胞的数量，并呈现剂量依赖性，成熟的破骨细胞数量也相应减少[[]]，说明CGRP不仅能控制破骨前体细胞数量，还能对成熟破骨细胞的活性产生影响，从而抑制了骨吸收。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）及破骨细胞活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）是近年来受关注较多的作用于破骨细胞的调节因子。OPG具有抑制破骨细胞活性，诱导其凋亡的功能。徐琳等[[]]通过建立动物骨折模型发现在骨折愈合过程中CGRP可增加OPG而抑制RANKL的表达，从而减少破骨细胞活动，抑制骨分解代谢。以上众多实验均表明CGRP对成熟和前体破骨细胞均具有影响作用。

3 CGRP对骨血流的调节作用

CGRP是迄今为止发现最强的内源性扩血管肽[[]]，其强烈的扩血管作用要是通过直接作用于血管平滑肌而实现的，部分通过内皮途径起作用。CGRP还具有刺激血管内皮细胞增生的作用。从而可促进血管的长入，增加局部血流。由于骨折创伤对神经末梢的刺激及轴突反射，导致具有血管活性的神经肽如：VIP、SP和CGRP等被释放，而CGRP作为目前发现的最强内源性扩血管肽，作用于毛细血管后，将会引起血管扩张、通透性增加、血浆外渗和水肿等炎性反应[[]]，加速骨折愈合。

4 CGRP与骨折愈合的关系

骨的发育、生长及修复均受到神经系统的影响，目前研究表明CGRP在骨代谢过程中发挥着非常重要的作用。在大鼠股骨的发生阶段，CGRP阳性神经纤维迅速长入干骺端，直至出生后第10天，骨干的CGRP阳性神经纤维开始迅速增长并且超过干骺端。骨折后7天，Coderre等[发现骨膜可见密集的CGRP阳性纤维分支和新生纤维，而在骨痂中部观察到散在CGRP阳性纤维，且与炎性细胞相伴。骨折后14天和21天，这些阳性纤维只可在骨膜处找到，且与肥大细胞相伴。肥大细胞是功能强大的炎性细胞，和神经纤维有较好的协同作用。上述结果说明：CGRP在骨组织修复、骨折愈合中具有重要的病理生理意义。Jones [[]]测定了血循环中的CGRP在骨折合并肌肉损伤患者中的表达变化，骨折患者CGRP水平显著高于对照组。这些证据均表明CGRP及其阳性神经纤维参与了骨折的修复过程。

参考文献

[1]Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15；473（2）：231-6.

[2] Rosen CJ. Bone remodeling， energy metabolism， and the molecular clock. Cell Metab. 2008 Jan；7（1）：7-10.