人血白蛋白在低温乙醇自动工艺下对其铝含量的影响

[摘要] 目的 我公司从2006年新车间投产以来，血液制品就采用了国际先进的低温乙醇自动控制工艺生产。本文主要研究新的低温乙醇自动控制工艺对白蛋白中铝离子含量的影响。方法 以《中国药典》2000版三部的Al3+含量(200μg/L)为标准，采用原子吸收分光光度法检测。结果 在低温乙醇自动控制生产工艺下的白蛋白成品均能控制在《中国药典》对Al3+要求标准内。结论 人血白蛋白通过低温乙醇自动生产工艺，对生产过程中的辅料中对Al3+控制，内包装瓶的选择，其Al3+含量完全可以控制在《中国药典》的合格标准30%以内。

[关键词] 人血白蛋白； 自动工艺； 铝含量

[中图分类号] R331.1+1[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-001-02

人血白蛋白是目前国际上使用广泛的血液制品，具有维持血液渗透压、抗休克、运输和解毒、营养供给等作用，主要用于烧伤、失血性休克、水肿及低蛋白血症的治疗[1]。由于Al3+可能具有引发骨软化病，低血色素性贫血，老年性痴呆和慢性肾功能损害的潜在危险性。随着血液制品临床应用研究的不断深入，人们对制血液品的安全性要求越来越高。人血白蛋白制品中Al3+含量对人体的危害成为人们关注的焦点[2]，WHO、欧洲药典(EP)及《中国药典》2000版三部对人血白蛋白制品的铝含量均有质量标准要求，即Al3+含量≤200μg/L。

我公司将国际先进的分离技术(低温乙醇自动控制生产工艺)用于人血白蛋白的规模化生产，如压滤技术，全自动控制的在线清洗消毒系统，反应条件(温度、重量、流速、PH等)自动控制系统，全自动控制大型超滤系统，全自动控制病毒灭活系统，全自动分装系统。这些自动工艺保证了白蛋白的质量，提高了收率，更好的控制了人血白蛋白Al3+含量的控制，其含量平均控制在药典标准的30%内。

1 材料与方法

1.1 材料 ①白蛋白生产的相关原、辅材料: 硅藻土(Celite公司)，进口无石棉滤板(SEITZ公司)，95%食用乙醇，注射用水和冰冻血浆(蓉生药业公司)。②人血白蛋白包装瓶：50ml白蛋白专用I型玻璃瓶(低Al2O3)由法国SGD提供。③人血白蛋白成品样品:由蓉生药业公司自动控制系统生产的2010年的连续10批样品和04年本公司的10批样品(老工艺成品)。

1.2 仪器 PE公司5100型原子吸收分光光度计，塑料管(无Al3+，取样用)。

1.3 方法

1.3.1 低温乙醇法人血白蛋白生产工艺 血浆19%乙醇沉淀FⅠ+Ⅱ+Ⅲ压滤沉淀FⅠ+Ⅱ+Ⅲ40乙醇沉淀FⅣ压滤沉淀FⅣ40乙醇沉淀FⅤ压滤沉淀FⅤFⅤ沉淀溶解纯化白蛋白超滤、脱醇、脱铝、浓缩20%人血白蛋白配制60℃、10H病毒灭活澄清除菌无菌分装孵化灯检公司检定国家批签发市场。

1.3.2 Al3+含量的测定 按照《中国药典》2000版三部附录人血白蛋白铝残留量测定法”进行。

1.3.3 统计学分析法

2 结果 通过低温乙醇法自动控制工艺生产的成品人血白蛋白Al3+含量与以前老工艺的成品人血白蛋白的Al3+含量变化，见下表1、表2。从两表比较可以看出新的自动控制工艺与以前工艺成品人血白蛋白Al3+含量平均降低10.6%，而且平均低于国家药典标准的30%。

表1自动控制工艺成品白蛋白Al3+含量

表2 老工艺的成品人血白蛋白的Al3+含量

3 讨论 据[3]研究表明，影响人血白蛋白制品中Al3+含量的主要因素有:1)用于生产中的硅藻土等助滤剂。2)含硅藻土的深层过滤的滤板。3)包装成品的内包装材料玻璃瓶。4)填充有黏土的合成橡胶瓶塞。5)生产时直接接触制品的容器。我公司在硅藻土、滤板、包装产品的玻璃瓶。橡胶瓶塞的选购上，都是选用进口低Al3+含量的材料，容器和管道都采用316L型不锈钢材质。从原辅材料方面控制了Al3+进入制品。从工艺上，我们采用国际先进的低温乙醇自动控制生产工艺，压滤技术，全自动控制的在线清洗消毒系统，反应条件(温度、重量、流速、PH等)自动控制系统，全自动控制大型超滤系统，全自动控制病毒灭活系统，全自动分装系统，全自动超滤脱铝系统，全自动病毒灭活系统对Al3+含量降低效果明显[4]。我们从原辅材料，工艺流程各个环节更好的控制了人血白蛋白Al3+含量的控制，其含量平均控制在药典标准的30%内。尽管低温乙醇血浆蛋白分离工艺已延用多年，但由于自动化程度不高，大部分工序均为人工操作，众多技术指标均靠经验和手工控制，如乙醇、缓冲液的滴加，设备的清洗，制品反应温度的控制和反应液计量等，且不说工作人员劳动强度大，操作时人为的因素造成的误差(操作误差、计量误差、温度控制误差等)严重影响着制品的质量和收获率，形成较大的批间差，未能充分发挥低温乙醇血浆蛋白分离的诸多优势[5]，通过实现低温乙醇法自动化控温、称重、加液和自动清洗，从而实现了设备状态的自动控制，减少了血浆蛋白分离过程中手工操作的误差，有效地控制了制品制备过程中的微生物污染，降低热原质。通过自动化控制，使得血浆蛋白分离过程中严格控制的五个控制因素(反应液温度、乙醇浓度、离子强度、pH值和蛋白浓度)有机结合并得到准确的控制，使得整个血浆蛋白分离过程趋于理想状态，使被分离的制品各项质量指标更加趋于稳定[6]，工艺特点得以最大限度的发挥，更加符合GMP管理要求，不但降低铝含量而且提高了白蛋白的收率，从而获得较好的社会效益和经济效益。

参考文献

[1] 赵铠,章以浩,李河民.医学生物制品学[M].北京:人民卫生出版社,2007:1215-1216.

[2] Sandberg E.Aluminum and nickel in human albumin solutions[J].J Trace Electrolytes Health Dis,1989,3(1):239-241.

[3] 杨汇川,孟丽,林晓军等.人血白蛋白制备中铝离子含量的控制[J].中国输血杂志,2000,13(4):239-241.

[4] 杨晓东,张宁平,何彦.人血白蛋白分装前后巴氏消毒法对铝含量的影响.首席医学网,2009,3,22.

[5] 刘隽湘.输血疗法与血液制剂(低温乙醇法)[M].北京:人民卫生出版社,1996:155-173.

[6] 周海云,何彦林,高扬等.低温乙醇蛋白实现自动控制后对人血白蛋白质量的影响[J].中国医学研究杂志,2006:611-1236.